Effekt af renal denervering på stress, hypertension og angsthåndtering (ERSHAM)

Baggrund

Ukontrolleret hypertension (HTN) er af multifaktoriel oprindelse og repræsenterer fortsat et stort folkesundhedsproblem. Sympatisk renal denervering (RDN) er blevet foreslået som en lovende, minimalt invasiv metode til at bidrage til forbedring af HTN-kontrol. Data fra nylige multicenter randomiserede undersøgelser (SPYRAL HTN-OFF MED, SPYRAL HTN-ON MED, RADIANCE-HTN SOLO) gav solide data om, at RDN kunne opnå en klinisk meningsfuld reduktion af ambulatorisk og kontorblodtryk (BP) hos hypertensive patienter med og uden antihypertensiva. medicin ved at bruge forskellige teknologier (radiofrekvensenergi eller ultralydsenergi til at ablatere nyrefibrene). Ud over BP-kontrollen har RDN påvist pleiotropiske virkninger, der forekommer delvist uafhængige af den observerede BP-reduktion i forskellige kliniske indstillinger (nedsættelse af "byrden" af arytmier, faldende venstre ventrikulær hypertrofi, øget aorta-compliance, forbedring af søvnapnø og metabolisk profil), mens nyere data viste en positiv indvirkning på psykiske lidelser.

Det er velkendt, at det autonome nervesystem (ANS) spiller en dominerende rolle i både HTN og psykologiske lidelser. Især anses dysfunktion af det autonome nervesystem for at være den patofysiologiske forbindelse mellem hypertension, depression og angst. Sympatisk stimulering gennem mekanismer, såsom for eksempel reninsekretion, er forbundet med forhøjet blodtryk, mens stressende livsbegivenheder er forbundet med depression og angst, der enten bidrager til eller initierer HTN. Det er derfor opfattet, at begrænsningen af ​​sympatisk aktivering kan have en betydelig effekt på både kontrollen af ​​HTN og håndteringen af ​​psykologiske følgesygdomme, der fører til en forbedret livskvalitet (QoL).

Selvom sameksistensen af ​​øget sympatisk tonus, HTN og psykologiske lidelser er veletableret i litteraturen, er dataene vedrørende effekten af ​​sympatisk RDN på stresshåndtering, angstlidelser og depression hos patienter med HTN ret begrænset og er baseret på hovedsageligt på case-serier og i ikke-randomiserede undersøgelser. Faktisk kommer de tilgængelige data fra en undersøgelse, som viste, at RDN reducerer angstlidelser og depression, samtidig med at det forbedrer livskvaliteten hos patienter med resistent hypertension. Imidlertid fulgte en række begrænsninger med undersøgelsen: Patienterne havde svært at kontrollere hypertension (resistent eller refraktær hypertension), og de fleste af patienterne fik antihypertensiva, som kan påvirke patienternes humør såsom b-blokkere.

Innovation

Forskerne designet et randomiseret kontrolleret forsøg [Effect of Renal Denervation on Stress, Hypertension and Anxiety Management (ERSHAM-studie)] i patienter med ukontrolleret hypertension, som har til formål at evaluere effekten af ​​RDN på HTN, stresshåndtering og angstlidelser hos patienter med ukontrolleret stadium I HTN uden behandling eller behandling med kun ét antihypertensivt lægemiddel [angiotensin-konverterende enzymhæmmer (ACEI)/angiotensin II-receptorblokker (ARB) eller en calciumkanalblokker (CCB)]. Til dette formål inkluderer efterforskerne patienter med en baseline abnorm HADS-score, mens efterforskerne udelukker patienter under behandling med specifikke antihypertensiva, som kan påvirke aspekter relateret til livskvalitet såsom diuretika og b-blokkere.

Formål

Formålet med denne undersøgelse er at teste hypotesen om, at nyre sympatisk denervering har en kort- (3 måneder) og langsigtet (6 måneder) positiv effekt på blodtrykssænkning, stresshåndtering og angstlidelser og er forbundet med en forbedring af livskvalitet hos voksne patienter med ukontrolleret arteriel hypertension.

Design

Enkeltcenter, prospektiv, interventionel, 1:1 randomiseret kontrolleret undersøgelse

Medicinsk udstyr

Paradise renal denervering system, Recor, CA, USA vil blive brugt i denne kliniske undersøgelse. Først i menneskelige beviser for den kliniske sikkerhed og effektivitet af Paradise System blev oprindeligt evalueret i den første-i-menneske renal denervation ved ultralyd transCatheter Emission (REDUCE) Trial, et enkelt-center gennemførlighedsstudie påbegyndt i 2011 og udført på Vergelegen Medi- Klinik, Sydafrika. Efterfølgende blev to multicenter, ReCor Medical Inc. sponsoreret post-market evalueringer (REALISE- og ACHIEVE-undersøgelserne) påbegyndt i henholdsvis 2012 og 2013. En investigator-sponsoreret enkeltcenterundersøgelse, RADIOSOUND-HTN, der sammenligner radiofrekvens- og ultralydsbaseret renal denervering ved hjælp af Paradise-systemet, blev udført i Tyskland mellem 2015 og 2018. I 2016 blev RADIANCE HTN-studiet, et randomiseret, dobbelt-blindt, to-kohortestudie, der evaluerer effektiviteten af ​​Paradise System hos både primære hypertensive patienter vasket ud af antihypertensiv medicin (SOLO Cohort)4 og resistente hypertensive patienter (TRIO Cohort), blev iværksat. Det pivotale RADIANCE-II-studie, et randomiseret, dobbeltblindt enkeltkohortestudie med primære hypertensive patienter, der blev vasket ud af antihypertensiv medicin, blev påbegyndt i 2018.

ERSHAM (Effect of Renal Denervation on Stress, Hypertension and Anxiety Management) er et enkelt-center, interventionel, åbent, randomiseret kontrolleret forsøg, der vil blive udført på Hypertension Unit "ESH Excellence Center", 1. Cardiology Department af Medical School of the National and Kapodistrian University of Athens på General Hospital of Athens "Hippokration", som er referencecentret for ukontrolleret hypertension og for sympatisk renal denervation (RDN) i vores region. Tres (60) på hinanden følgende patienter i alderen 30-70 år med ukontrolleret arteriel hypertension enten under antihypertensiv behandling med 1 lægemiddel (mindst 50 % af den maksimale producents anbefalede dosis af en ACEI/ARB eller en CCB) eller naive fra antihypertensiv behandling og HADS (Hospital angst og depression skala) angst subscore ≥ 8 vil blive tilmeldt. Patienter vil blive randomiseret i et 1:1-forhold til endovaskulær ultralyds-RDN (Paradise renal denervation system, ReCor, CA, USA) (RDN) (n= 30) eller til kontrolgruppe (n= 30). Baseline kliniske data, kardiovaskulære risikofaktorer, sygehistorie samt medicin vil blive registreret i hver gruppe. Efter randomiseringen vil patienter, der vil blive randomiseret til RDN-gruppe, gennemgå en computertomografi-angiografi (CTA) eller magnetisk resonansangiografi (MRA) af nyrearterierne for at vurdere, om nyrearteriernes anatomi er egnet til RDN ved brug af Paradiset. system. Billederne af CTA/MRA vil blive uploadet til BIOCLINICA webbaseret portal for at optimere apparatbrug (RDN kateter) og placering af ablationer. Patienterne vil ikke ændre deres antihypertensive medicin i løbet af de 3 måneders opfølgning. Derefter vil deres ledelse blive evalueret baseret på de nuværende 2018 ESC/ESH-retningslinjer.

Mulige RDN-relaterede bivirkninger vil blive registreret i opfølgningsperioden. Blodtryk (BP) vil blive målt ved kontor-BP-målinger samt ABPM. Angst og depression vil blive evalueret ved selvevaluering af hospitalsangst og depressionsskalaen (HADS). Stresshåndtering vil blive evalueret via Perceived Stress Scale-14 (PSS-14), en 14-punkts skala, der vurderer opfattelsen af ​​stressende oplevelser ved at bede respondenten vurdere hyppigheden af ​​hans/hendes følelser og tanker relateret til begivenheder og situationer. der skete i løbet af den foregående måned. For at vurdere livskvaliteten (QoL) vil sundhedsstatus spørgeskemaet (SF-12) blive brugt. Alle ovenstående psykometriske scores er også valideret i en græsk befolkning. Den sociale omstillingsvurderingsskala vil blive brugt til at vurdere sandsynligheden for at udvikle en stressrelateret lidelse i opfølgningsperioden. Til sidst vil et spørgeskema for personlig stress på grund af forhøjet blodtryk blive anvendt ved baseline og i slutningen af ​​opfølgningsperioden.

Patienterne vil blive fulgt op i 6 måneder efter randomiseringen. I alt tre (3) opfølgningsbesøg for hver patient vil blive planlagt i løbet af undersøgelsens 6-måneders opfølgningsperiode [1. måned (gennemgang af bivirkninger)], 3. og 6. måned efter randomiseringen]. Hvis det ikke er lykkedes at nå kontorets BP <140/90 mmHg i den 3. og 6. måned, vil den antihypertensive behandling blive revurderet i henhold til de nuværende ESH/ESC-retningslinjer.

Alle patienter vil give skriftligt informeret samtykke, og undersøgelsen vil blive tilrettelagt efter etiske overvejelser, som beskrevet i Helsinki-erklæringen for humanmedicinske undersøgelser, og protokollen vil blive godkendt af den institutionelle medicinske etiske komité.

Blodtryksvariabilitet, hjertefrekvensvariabilitet og renal denervering

BPV (Blood Pressure Variability) og HRV (Heart Rate Variability) er kendt for at afspejle funktionerne i autonom neural kardiovaskulær regulering, især den sympatiske og parasympatiske hjertemodulation og den såkaldte sympatho-vagale balance. BP-værdier (blodtryk) ændrer sig betydeligt over tid som følge af interaktionen mellem ydre miljø- og adfærdsfaktorer og iboende kardiovaskulære reguleringsmekanismer. Blodtryksvariabilitet (BPV) er et udtryk, der beskriver den dynamiske BP-adfærd over tid, herunder både BP-toppe og lavpunkter. På den anden side er det almindeligt kendt, at en vedvarende stigning i BPV også kan afspejle ændringer i kardiovaskulære reguleringsmekanismer, ofte forbundet med patologiske tilstande, som vides at være forbundet med ugunstige hæmodynamiske, metaboliske, kardiovaskulære og renale effekter, og være ansvarlig for kardiovaskulære komplikationer.

Den autonome kardiovaskulære modulering (ACVM) modificeres ved renal denervering. Guldstandardmetoden til at detektere ændringer i ACVM er et batteri af autonome tests, der undersøger integriteten af ​​den autonome funktion ved at fremkalde hjerte- eller vaskulære reaktioner. Disse tests kræver aktiv deltagelse af faget og er ikke lette at standardisere. Indekser for hjertefrekvensvariabilitet (HRV) kan dog let opnås under kontrollerede forhold uden patienternes aktive deltagelse. Da forskellige HRV-mål afspejler det autonome nervesystems funktion, er der en stigende interesse for at bruge HRV-indekser til at kvantificere ændringerne i ACVM induceret af RDN.

På trods af at RDN-undersøgelser har forskellige typer BP-målinger til rådighed (herunder ambulatorisk BP-monitorering, ABPM og hjemme-BP-monitorering, HBPM) både ved baseline og på forskellige tidspunkter efter proceduren, er det stadig uvist, om personer med øget BPV ved baseline (efter at have taget højde for deres gennemsnitlige BP-niveauer) eller/og med øget HRV ved baseline (efter at have taget højde for deres gennemsnitlige HR-niveauer) er de, der reagerer bedre på RDN, hvad angår BP-reduktion og reduktion af BPV/HRV.

Obstruktiv søvnapnø og renal denervering

Patienter med obstruktiv søvnapnø (OSA) udviser høje niveauer af psykologisk stress og angst og depressive symptomer. OSA er en almindelig komorbiditet hos patienter med arteriel hypertension (HTN), især hos patienter med resistent HTN9. OSA er forbundet med aktivering af det sympatiske nervesystem, og patienter med OSA har ofte forhøjet blodtryk (BP), øget BP-variabilitet og natlige BP-stigninger. Nylige beviser forbinder sympatisk tone med sværhedsgraden af ​​hypertension og OSA.

Renal sympatisk denervering (RDN), ved at mindske sympatisk tonus, har potentiale til at mindske OSA sværhedsgraden. Endnu vigtigere så OSA-patienter ud til at være mere lydhøre over for RDN. I en posthoc-analyse af SIMPLICITY-HTN 3-forsøg havde RDN-patienter lavere 6-måneders systolisk BP end sham-kontrolpatienter (-17,0±22,4 vs. -6,3±26,1 mmHg, P=0,01), men ikke hos patienter uden OSA (- 14,7±24,5 vs. -13,4±26,4 mmHg, P=0,64), P=0,07 for interaktionen mellem behandlingsarm og OSA-status.

På den anden side ser RDN ud til at forbedre OSA-sværhedsgraden og viste for første gang, at kateterbaseret renal sympatisk denervering sænker BP hos resistente hypertensive patienter med OSA. De spekulerede i, at reduceret natrium- og vandretention kan resultere i mindre ødem i de øvre luftveje, med nedsat øvre luftvejsmodstand og mindskelse af luftvejskollaps. Alternativt overvejede de muligheden for, at faldet i BP i sig selv kan bidrage til svækkelsen af ​​søvnapnø. Dette kan medieres af barorefleks-deaktivering, der inducerer ændringer i kemorefleksmodulering af vejrtrækningskontrol eller af direkte effekter af lavere BP på central ventilator eller luftvejskontrolmekanismer.

Evidensen for de positive effekter af RDN hos OSA-patienter er dog begrænset, og den er hovedsageligt baseret på små observationsstudier, der vurderede denne hypotese. Derudover er de præcise mekanismer, der ligger til grund for sammenhængen mellem RDN og forbedring i OSA-sværhedsgrad, uklare, selvom disse potentielle mekanismer bestemt rejser mistanke om sammenhæng.

Ud over ERSHAM-protokollen vil alle de tilmeldte patienter gennemgå 24 timers ABPM, 24 timers holter-EKG og ikke-invasive BP/HR-målinger med FINAPRES-systemet ved at opnå optagelser under en 15-minutters periode med liggende hvile (SUP) efterfulgt af 10 minutters stående , ved baseline og tre måneder efter RDN. Parallelt hermed vil efterforskerne indhente yderligere indekser af HRV gennem 24 timers holter EKG-optagelser og indekser for BPV til 24 timer ABPM optagelser opnået før og tre måneder efter proceduren for at undersøge, om dem med ændret BPV/HRV ved baseline, hvilket indikerer en øget sympatho-vagal balance er dem, der reagerer bedre med hensyn til BP-reduktion og normalisering af sympathovagal på BPV og HRV til RDN. Alle patienter vil blive tilbudt en manchetløs BP-monitoreringsanordning (Aktiia) for at opnå en ugentlig BP-monitorering ved baseline og 3 måneder efter RDN". Dag-til-dag BPV vil blive evalueret.

Desuden vil alle de indskrevne patienter gennemgå en helnat-polysomnografi ved hjælp af SOMNOscreenTM-enheden under uovervåget hjemmepolygrafi ved baseline og 3 måneder efter randomisering. Enheden overvåger kontinuerligt a) luftstrøm med næsekanyle eller CPAP-masketryk; b) Thorax/maveanstrengelse ved brug af to strain gauges; c) Snorken via nasal kanyle; d) Iltmætning; e) Pulsfrekvens (pulsoximetri); f) Kropsposition via en sensor i kabelboksen.