Wirkung der renalen Denervation auf Stress, Bluthochdruck und Angstmanagement (ERSHAM)

Hintergrund

Unkontrollierte Hypertonie (HTN) ist multifaktoriellen Ursprungs und stellt nach wie vor ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit dar. Die sympathische renale Denervation (RDN) wurde als vielversprechende, minimalinvasive Methode vorgeschlagen, um zur Verbesserung der HTN-Kontrolle beizutragen. Daten aus kürzlich durchgeführten multizentrischen randomisierten Studien (SPYRAL HTN-OFF MED, SPYRAL HTN-ON MED, RADIANCE-HTN SOLO) lieferten solide Daten, dass RDN eine klinisch bedeutsame Senkung des ambulanten und ambulanten Blutdrucks (BP) bei Bluthochdruckpatienten mit und ohne Antihypertensivum erreichen könnte Medikamente durch den Einsatz verschiedener Technologien (Hochfrequenzenergie oder Ultraschallenergie zur Ablation der Nierenfasern). Über die Blutdruckkontrolle hinaus hat RDN pleiotrope Wirkungen gezeigt, die teilweise unabhängig von der beobachteten Blutdrucksenkung in verschiedenen klinischen Umgebungen auftreten (Verringerung der „Belastung“ von Arrhythmien, Verringerung der linksventrikulären Hypertrophie, Erhöhung der Aorten-Compliance, Verbesserung der Schlafapnoe und des Stoffwechselprofils). Jüngste Daten zeigten eine positive Wirkung bei psychischen Störungen.

Es ist allgemein bekannt, dass das autonome Nervensystem (ANS) sowohl bei HTN als auch bei psychischen Störungen eine dominierende Rolle spielt. Insbesondere eine Dysfunktion des autonomen Nervensystems wird als pathophysiologisches Bindeglied zwischen Bluthochdruck, Depression und Angst angesehen. Eine sympathische Stimulation durch Mechanismen, wie zum Beispiel Reninsekretion, ist mit erhöhtem Blutdruck verbunden, während belastende Lebensereignisse mit Depression und Angst verbunden sind, die entweder zur HTN beitragen oder diese auslösen. Es wird daher davon ausgegangen, dass die Einschränkung der sympathischen Aktivierung eine signifikante Wirkung sowohl auf die Kontrolle des HTN als auch auf das Management psychischer Komorbiditäten haben könnte, was zu einer verbesserten Lebensqualität (QoL) führt.

Obwohl die Koexistenz von erhöhtem Sympathikustonus, HTN und psychischen Störungen in der Literatur gut etabliert ist, sind die Daten zur Wirkung von sympathischem RDN auf Stressbewältigung, Angststörungen und Depressionen bei Patienten mit HTN eher begrenzt und fundiert hauptsächlich an Fallserien und in nicht-randomisierten Studien. Tatsächlich stammen die verfügbaren Daten aus einer Studie, die zeigte, dass RDN Angststörungen und Depressionen reduziert, während es die Lebensqualität von Patienten mit resistentem Bluthochdruck verbessert. Die Studie war jedoch von einer Reihe von Einschränkungen begleitet: Die Patienten hatten schwer kontrollierbaren Bluthochdruck (resistente oder refraktäre Hypertonie), und die meisten Patienten erhielten blutdrucksenkende Medikamente, die die Stimmung der Patienten beeinflussen können, wie z. B. B-Blocker.

Innovation

Die Forscher entwarfen eine randomisierte kontrollierte Studie [Effect of Renal Denervation on Stress, Hypertension and Anxiety Management (ERSHAM-Studie)] bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, die darauf abzielt, die Wirkung von RDN auf HTN, Stressbewältigung und Angststörungen bei Patienten mit zu bewerten unkontrollierte HTN im Stadium I ohne Behandlung oder Behandlung mit nur einem blutdrucksenkenden Medikament [Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACEI)/Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) oder einem Calciumkanalblocker (CCB)]. Zu diesem Zweck schließen die Prüfärzte Patienten mit einem abnormalen HADS-Ausgangswert ein, während die Prüfärzte Patienten ausschließen, die mit bestimmten blutdrucksenkenden Arzneimitteln behandelt werden, die die Lebensqualität beeinträchtigen können, wie Diuretika und B-Blocker.

Zweck

Der Zweck dieser Studie ist es, die Hypothese zu testen, dass die renale sympathische Denervation eine kurz- (3 Monate) und langfristige (6 Monate) positive Wirkung auf die Blutdrucksenkung, Stressbewältigung und Angststörungen hat und mit einer Verbesserung der Lebensqualität bei erwachsenen Patienten mit unkontrollierter arterieller Hypertonie.

Design

Monozentrische, prospektive, interventionelle, randomisierte, kontrollierte 1:1-Studie

Medizinisches Gerät

In dieser klinischen Studie wird das renale Denervationssystem Paradise, Recor, CA, USA, verwendet. Erste Beweise für die klinische Sicherheit und Wirksamkeit des Paradise-Systems am Menschen wurden zunächst in der REnal Denervation by Ultrasound transCatheter Emission (REDUCE)-Studie am Menschen bewertet, einer 2011 initiierten und in Vergelegen Medi- Klinik, Südafrika. Anschließend wurden 2012 bzw. 2013 zwei multizentrische, von ReCor Medical Inc. gesponserte Post-Market-Bewertungen (die Studien REALISE und ACHIEVE) initiiert. Zwischen 2015 und 2018 wurde in Deutschland eine Prüfer-gesponserte monozentrische Studie, RADIOSOUND-HTN, durchgeführt, in der hochfrequenz- und ultraschallbasierte renale Denervierung unter Verwendung des Paradise-Systems verglichen wurden. Im Jahr 2016 wurde die RADIANCE HTN-Studie, eine randomisierte, doppelblinde Zwei-Kohorten-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit des Paradise-Systems sowohl bei Patienten mit primärem Bluthochdruck, bei denen keine blutdrucksenkenden Medikamente verabreicht wurden (SOLO-Kohorte)4, als auch bei Patienten mit resistentem Bluthochdruck (TRIO-Kohorte), wurde initiiert. Die zulassungsrelevante Studie RADIANCE-II, eine randomisierte, doppelblinde Einzelkohortenstudie bei Patienten mit primärem Bluthochdruck, die von blutdrucksenkenden Medikamenten befreit wurden, wurde 2018 initiiert.

ERSHAM (Effect of Renal Denervation on Stress, Hypertension and Anxiety Management) ist eine monozentrische, interventionelle, unverblindete, randomisierte, kontrollierte Studie, die in der Abteilung für Hypertonie „ESH Excellence Center“, 1. Abteilung für Kardiologie, durchgeführt wird Medizinische Fakultät der National- und Kapodistrian-Universität Athen am Allgemeinen Krankenhaus Athen „Hippokration“, das das Referenzzentrum für unkontrollierten Bluthochdruck und für sympathische renale Denervation (RDN) in unserer Region ist. Sechzig (60) konsekutive Patienten im Alter von 30-70 Jahren mit unkontrollierter arterieller Hypertonie, entweder unter blutdrucksenkender Behandlung mit 1 Medikament (mindestens 50 % der vom Hersteller empfohlenen Höchstdosis eines ACEI/ARB oder CCB) oder naiv unter blutdrucksenkender Behandlung und HADS (Krankenhausangst- und Depressionsskala) Angst-Subscore ≥ 8 wird aufgenommen. Die Patienten werden in einem Verhältnis von 1: 1 zu endovaskulärem Ultraschall RDN (Paradise Renal Denervation System, ReCor, CA, USA) (RDN) (n = 30) oder zur Kontrollgruppe (n = 30) randomisiert. Klinische Ausgangsdaten, kardiovaskuläre Risikofaktoren, Krankengeschichte sowie Medikation werden in jeder Gruppe aufgezeichnet. Nach der Randomisierung werden Patienten, die in die RDN-Gruppe randomisiert werden, einer Computertomographie-Angiographie (CTA) oder Magnetresonanz-Angiographie (MRA) der Nierenarterien unterzogen, um zu beurteilen, ob die Anatomie der Nierenarterien für RDN unter Verwendung des Paradise geeignet ist System. Die Bilder des CTA/MRA werden auf das webbasierte BIOCLINICA-Portal hochgeladen, um die Verwendung des Geräts (RDN-Katheter) und die Lokalisierung von Ablationen zu optimieren. Die Patienten werden ihre blutdrucksenkenden Medikamente während der 3-monatigen Nachbeobachtung nicht ändern. Danach wird ihr Management auf Basis der aktuellen ESC/ESH-Richtlinien 2018 evaluiert.

Mögliche Nebenwirkungen im Zusammenhang mit RDN werden während des Nachbeobachtungszeitraums aufgezeichnet. Der Blutdruck (BP) wird sowohl durch Blutdruckmessungen im Büro als auch durch ABPM gemessen. Angst und Depression werden anhand der Krankenhausangst- und Depressionsskala zur Selbsteinschätzung (HADS) bewertet. Das Stressmanagement wird anhand der Perceived Stress Scale-14 (PSS-14) bewertet, einer 14-Punkte-Skala, die die Wahrnehmung von Stresserfahrungen bewertet, indem der Befragte gebeten wird, die Häufigkeit seiner Gefühle und Gedanken in Bezug auf Ereignisse und Situationen zu bewerten die im Vormonat aufgetreten sind. Zur Beurteilung der Lebensqualität (QoL) wird der Fragebogen zum Gesundheitszustand (SF-12) verwendet. Alle oben genannten psychometrischen Werte wurden auch in einer griechischen Bevölkerung validiert. Die Bewertungsskala der sozialen Anpassung wird verwendet, um die Wahrscheinlichkeit zu bewerten, während der Nachbeobachtungszeit eine stressbedingte Störung zu entwickeln. Abschließend wird zu Studienbeginn und am Ende der Nachbeobachtungszeit ein Fragebogen zur persönlichen Belastung durch Bluthochdruck erhoben.

Die Patienten werden nach der Randomisierung 6 Monate lang nachbeobachtet. Insgesamt drei (3) Nachsorgeuntersuchungen für jeden Patienten werden während der 6-monatigen Nachbeobachtungszeit der Studie [1. Monat (Überprüfung der unerwünschten Ereignisse)], 3. und 6. Monat nach der Randomisierung geplant]. Wenn es im 3. und 6. Monat nicht gelingt, den Blutdruck der Praxis < 140/90 mmHg zu erreichen, wird die antihypertensive Therapie gemäß den aktuellen ESH/ESC-Richtlinien neu bewertet.

Alle Patienten geben eine schriftliche Einverständniserklärung ab und die Studie wird nach ethischen Gesichtspunkten organisiert, wie in der Deklaration von Helsinki für humanmedizinische Studien beschrieben, und das Protokoll wird von der institutionellen medizinischen Ethikkommission genehmigt.

Blutdruckvariabilität, Herzfrequenzvariabilität und renale Denervation

BPV (Blutdruckvariabilität) und HRV (Herzfrequenzvariabilität) spiegeln bekanntermaßen die Merkmale der autonomen neuralen kardiovaskulären Regulation wider, insbesondere die sympathische und parasympathische Herzmodulation und das sogenannte sympatho-vagale Gleichgewicht. BP (Blutdruck)-Werte ändern sich im Laufe der Zeit signifikant als Ergebnis der Wechselwirkung zwischen extrinsischen Umwelt- und Verhaltensfaktoren und intrinsischen kardiovaskulären Regulationsmechanismen. Die Blutdruckvariabilität (BPV) ist ein Begriff, der das dynamische BD-Verhalten im Laufe der Zeit beschreibt, einschließlich sowohl BP-Spitzen als auch -Senken. Andererseits ist allgemein bekannt, dass ein anhaltender Anstieg des BPV auch Veränderungen in kardiovaskulären Regulationsmechanismen widerspiegeln kann, die oft mit pathologischen Zuständen verbunden sind, von denen bekannt ist, dass sie mit ungünstigen hämodynamischen, metabolischen, kardiovaskulären und renalen Wirkungen verbunden sind für kardiovaskuläre Komplikationen verantwortlich sein.

Die autonome kardiovaskuläre Modulation (ACVM) wird durch renale Denervation modifiziert. Die Goldstandardmethode zum Nachweis von Veränderungen bei ACVM ist eine Reihe autonomer Tests, die die Integrität der autonomen Funktion untersuchen, indem sie kardiale oder vaskuläre Reaktionen hervorrufen. Diese Tests erfordern die aktive Teilnahme des Probanden und sind nicht einfach zu standardisieren. Indizes der Herzfrequenzvariabilität (HRV) können jedoch leicht unter kontrollierten Bedingungen ohne aktive Beteiligung des Patienten erhalten werden. Da verschiedene HRV-Maßnahmen die Funktion des autonomen Nervensystems widerspiegeln, besteht ein wachsendes Interesse an der Verwendung von HRV-Indizes zur Quantifizierung der durch RDN induzierten Veränderungen der ACVM.

Trotz der Tatsache, dass RDN-Studien verschiedene Arten der BD-Messung zur Verfügung haben (einschließlich ambulanter BD-Überwachung, ABPM und Heim-BD-Überwachung, HBPM), sowohl zu Studienbeginn als auch zu verschiedenen Zeitpunkten nach dem Eingriff, ist es immer noch unbekannt, ob Personen mit erhöhtem BPV zu Studienbeginn (nach Berücksichtigung ihrer mittleren BP-Werte) oder/und mit erhöhter HRV zu Studienbeginn (nach Berücksichtigung ihrer mittleren HF-Werte) diejenigen, die besser auf RDN in Bezug auf die BP-Reduktion und die Reduktion von BPV/HRV ansprechen.

Obstruktive Schlafapnoe und renale Denervation

Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe (OSA) weisen ein hohes Maß an psychischem Stress und Angst und depressiven Symptomen auf. OSA ist eine häufige Komorbidität bei Patienten mit arterieller Hypertonie (HTN), insbesondere bei Patienten mit resistenter HTN9. OSA ist mit der Aktivierung des sympathischen Nervensystems verbunden, und Patienten mit OSA haben häufig einen erhöhten Blutdruck (BP), eine erhöhte BP-Variabilität und nächtliche BP-Anstiege. Jüngste Beweise verbinden den sympathischen Tonus mit der Schwere von Bluthochdruck und OSA.

Die renale sympathische Denervation (RDN) hat durch Verringerung des sympathischen Tonus das Potenzial, den Schweregrad der OSA zu verringern. Was noch wichtiger ist, OSA-Patienten schienen besser auf RDN anzusprechen. In einer Post-hoc-Analyse der Studie SIMPLICITY-HTN 3 hatten RDN-Patienten einen niedrigeren systolischen 6-Monats-Blutdruck in der Praxis als Kontrollpatienten (-17,0 ± 22,4 vs. -6,3 ± 26,1 mmHg, P = 0,01), aber nicht bei Patienten ohne OSA (- 14,7 ± 24,5 gegenüber -13,4 ± 26,4 mmHg, P = 0,64), P = 0,07 für die Wechselwirkung zwischen Behandlungsarm und OSA-Status.

Andererseits scheint RDN den OSA-Schweregrad zu verbessern und zeigte zum ersten Mal, dass eine katheterbasierte renale sympathische Denervation den Blutdruck bei resistenten hypertensiven Patienten mit OSA senkt. Sie spekulierten, dass eine reduzierte Natrium- und Wasserretention zu weniger Ödemen der oberen Atemwege führen könnte, mit einem verringerten Widerstand der oberen Atemwege und einer Milderung des Zusammenbruchs der Atemwege. Alternativ betrachteten sie die Möglichkeit, dass der Blutdruckabfall selbst zur Dämpfung der Schlafapnoe beitragen könnte. Dies kann durch eine Baroreflex-Deaktivierung vermittelt werden, die Änderungen in der Chemoreflex-Modulation der Atemkontrolle hervorruft, oder durch direkte Auswirkungen eines niedrigeren Blutdrucks auf zentrale Beatmungs- oder Atemwegskontrollmechanismen.

Die Beweise für die positiven Wirkungen von RDN bei OSA-Patienten sind jedoch begrenzt und basieren hauptsächlich auf kleinen Beobachtungsstudien, in denen diese Hypothese bewertet wurde. Darüber hinaus sind die genauen Mechanismen, die dem Zusammenhang zwischen RDN und der Verbesserung des OSA-Schweregrads zugrunde liegen, unklar, obwohl diese potenziellen Mechanismen sicherlich den Verdacht auf einen Zusammenhang aufkommen lassen.

Zusätzlich zum ERSHAM-Protokoll werden alle eingeschriebenen Patienten 24-Stunden-ABPM, 24-Stunden-Holter-EKG und nicht-invasiven BP/HR-Messungen mit dem FINAPRES-System unterzogen, indem Aufzeichnungen während einer 15-minütigen Ruhephase in Rückenlage (SUP), gefolgt von 10 Minuten Stehen, erhalten werden , zu Studienbeginn und drei Monate nach RDN. Parallel dazu erhalten die Ermittler zusätzliche HRV-Indizes durch 24-Stunden-Holter-EKG-Aufzeichnungen und Indizes von BPV durch 24-Stunden-ABPM-Aufzeichnungen, die vor und drei Monate nach dem Eingriff erhalten wurden, um zu untersuchen, ob diejenigen mit verändertem BPV/HRV zu Studienbeginn auf eine hinweisen erhöhtes sympatho-vagales Gleichgewicht sind diejenigen, die besser in Bezug auf eine BP-Senkung und Normalisierung von sympathovagal auf BPV und HRV auf RDN ansprechen. Allen Patienten wird ein manschettenloses Blutdrucküberwachungsgerät (Aktiia) angeboten, um eine wöchentliche Blutdrucküberwachung zu Studienbeginn und 3 Monate nach RDN zu erhalten“. Der tägliche BPV wird ausgewertet.

Darüber hinaus werden alle eingeschriebenen Patienten zu Studienbeginn und 3 Monate nach der Randomisierung einer Polysomnographie mit dem SOMNOscreenTM-Gerät während der unbeaufsichtigten Polygraphie zu Hause unterzogen. Das Gerät überwacht kontinuierlich: a) Luftstrom mit Nasenkanüle oder CPAP-Maskendruck; b) Thorax-/Bauchmuskelanstrengung unter Verwendung von zwei Dehnungsmessstreifen; c) Schnarchen über Nasenkanüle; d) Sauerstoffsättigung; e) Pulsfrequenz (Pulsoximetrie); f) Körperposition, über einen Sensor in der Kabelbox.