Vliv renální denervace na zvládání stresu, hypertenze a úzkosti (ERSHAM)

Pozadí

Nekontrolovaná hypertenze (HTN) je multifaktoriálního původu a nadále představuje hlavní problém veřejného zdraví. Sympatická renální denervace (RDN) byla navržena jako slibná, minimálně invazivní metoda přispívající ke zlepšení kontroly HTN. Údaje z nedávných multicentrických randomizovaných studií (SPYRAL HTN-OFF MED, SPYRAL HTN-ON MED, RADIANCE-HTN SOLO) poskytly solidní údaje o tom, že RDN by mohla dosáhnout klinicky významného snížení krevního tlaku (TK) ambulantně i v ordinaci u hypertoniků s antihypertenzívy i bez nich. léky pomocí různých technologií (radiofrekvenční energie nebo ultrazvuková energie k ablaci ledvinových vláken). Kromě kontroly TK prokázala RDN pleiotropní účinky, které se vyskytují částečně nezávisle na pozorovaném snížení TK v různých klinických podmínkách (snížení „zátěže“ arytmií, snížení hypertrofie levé komory, zvýšení poddajnosti aorty, zlepšení spánkové apnoe a metabolického profilu). nedávné údaje ukázaly pozitivní vliv na psychické poruchy.

Je dobře známo, že autonomní nervový systém (ANS) hraje dominantní roli jak u HTN, tak u psychických poruch. Zejména dysfunkce autonomního nervového systému je považována za patofyziologickou souvislost mezi hypertenzí, depresí a úzkostí. Sympatická stimulace prostřednictvím mechanismů, jako je například sekrece reninu, je spojena se zvýšeným krevním tlakem, zatímco stresové životní události jsou spojeny s depresí a úzkostí, které buď přispívají k HTN, nebo ji spouštějí. Má se tedy za to, že omezení aktivace sympatiku by mohlo mít významný vliv jak na kontrolu HTN, tak na řízení psychologických komorbidit vedoucích ke zlepšení kvality života (QoL).

Ačkoli je v literatuře dobře zavedena koexistence zvýšeného tonusu sympatiku, HTN a psychických poruch, údaje o vlivu RDN sympatiku na zvládání stresu, úzkostné poruchy a deprese u pacientů s HTN jsou spíše omezené a jsou založeny na hlavně na případových sériích a v nerandomizovaných studiích. Dostupné údaje ve skutečnosti pocházejí ze studie, která prokázala, že RDN snižuje úzkostné poruchy a deprese a zároveň zlepšuje kvalitu života pacientů s rezistentní hypertenzí. Studii však provázela řada omezení: pacienti měli obtížně kontrolovatelnou hypertenzi (rezistentní nebo refrakterní) a většina pacientů dostávala antihypertenziva, která mohou ovlivnit náladu pacientů, jako jsou b-blokátory.

Inovace

Vyšetřovatelé navrhli randomizovanou kontrolovanou studii [Effect of Renal Denervation on Stress, Hypertension and Anxiety Management (ERSHAM study)] u pacientů s nekontrolovanou hypertenzí, jejímž cílem je vyhodnotit účinek RDN na HTN, zvládání stresu a úzkostné poruchy u pacientů s nekontrolovaná HTN stadia I bez léčby nebo léčby pouze jedním antihypertenzivem [inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEI)/blokátor receptoru angiotenzinu II (ARB) nebo blokátor kalciového kanálu (CCB)]. Za tímto účelem výzkumníci zahrnují pacienty s výchozím abnormálním skóre HADS, zatímco výzkumníci vylučují pacienty léčené specifickými antihypertenzivy, které mohou ovlivnit aspekty související s kvalitou života, jako jsou diuretika a b-blokátory.

Účel

Účelem této studie je otestovat hypotézu, že renální sympatická denervace má krátkodobý (3 měsíce) a dlouhodobý (6 měsíců) pozitivní vliv na snížení krevního tlaku, zvládání stresu a úzkostné poruchy a je spojena se zlepšením kvalitu života u dospělých pacientů s nekontrolovanou arteriální hypertenzí.

Design

Jednocentrová, prospektivní, intervenční, 1:1 randomizovaná kontrolovaná studie

Zdravotnické zařízení

V této klinické studii bude použit systém renální denervace Paradise, Recor, CA, USA. První důkazy o klinické bezpečnosti a účinnosti systému Paradise u lidí byly původně vyhodnoceny v první studii REnal Denervation by Ultrasound transCatheter Emission (REDUCE), což je studie proveditelnosti v jednom centru zahájená v roce 2011 a provedená ve Vergelegen Medi- Klinika, Jižní Afrika. Následně byla v roce 2012 a 2013 zahájena dvě multicentrická hodnocení po uvedení na trh sponzorovaná společností ReCor Medical Inc. (studie REALIZE a ACHIEVE). V letech 2015 až 2018 byla v Německu provedena jednocentrická studie RADIOSOUND-HTN sponzorovaná výzkumnými pracovníky srovnávající radiofrekvenční a ultrazvukovou renální denervaci využívající systém Paradise. V roce 2016 byla ve studii RADIANCE HTN, randomizované, dvojitě zaslepené, dvoukohortní studii hodnotící účinnost systému Paradise u pacientů s primární hypertenzí vymytými antihypertenzními léky (Kohorta SOLO)4 a u pacientů s rezistentní hypertenzí (Kohorta TRIO), byla zahájena. V roce 2018 byla zahájena pivotní studie RADIANCE-II, randomizovaná, dvojitě zaslepená, jednokohortová studie u pacientů s primární hypertenzí, u nichž byla vymyta antihypertenzní medikace.

ERSHAM (Effect of Renal Denervation on Stress, Hypertension and Anxiety Management) je jednocentrová, intervenční, otevřená, randomizovaná kontrolovaná studie, která bude provedena na Hypertenzní jednotce „ESH Excellence Center“, 1. kardiologickém oddělení Lékařská fakulta Národní a Kapodistriánské univerzity v Aténách ve Všeobecné nemocnici v Aténách "Hippokration", která je referenčním centrem pro nekontrolovanou hypertenzi a pro sympatickou renální denervaci (RDN) v našem regionu. Šedesát (60) po sobě jdoucích pacientů ve věku 30–70 let s nekontrolovanou arteriální hypertenzí buď pod antihypertenzní léčbou 1 lékem (alespoň 50 % maximální výrobcem doporučené dávky ACEI/ARB nebo CCB) nebo naivní z antihypertenzní léčby a HADS (Škála nemocniční úzkosti a deprese) bude zapsáno dílčí skóre úzkosti ≥ 8. Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 k endovaskulárnímu ultrazvukovému RDN (Rájský renální denervační systém, ReCor, CA, USA) (RDN) (n=30) nebo ke kontrolní skupině (n=30). V každé skupině budou zaznamenány výchozí klinické údaje, kardiovaskulární rizikové faktory, anamnéza a také medikace. Po randomizaci budou pacienti, kteří budou randomizováni do skupiny RDN, podstoupit počítačovou tomografickou angiografii (CTA) nebo magnetickou rezonanční angiografii (MRA) renálních arterií, aby bylo možné posoudit, zda je anatomie renálních arterií vhodná pro RDN pomocí Paradise Systém. Snímky CTA/MRA budou nahrány na webový portál BIOCLINICA za účelem optimalizace použití zařízení (katétr RDN) a umístění ablací. Pacienti nebudou měnit své antihypertenzní léky během 3 měsíců sledování. Poté bude jejich hospodaření hodnoceno na základě aktuálních směrnic ESC/ESH 2018.

Možné nežádoucí příhody související s RDN budou zaznamenávány během období sledování. Krevní tlak (TK) bude měřen měřením TK v kanceláři a také ABPM. Úzkost a deprese budou hodnoceny pomocí sebeposuzovací nemocniční škály úzkosti a deprese (HADS). Zvládání stresu bude hodnoceno pomocí škály vnímání stresu-14 (PSS-14), 14položkové škály, která hodnotí vnímání stresujících zážitků tím, že respondenta požádá, aby ohodnotil frekvenci svých pocitů a myšlenek souvisejících s událostmi a situacemi. které nastaly v předchozím měsíci. K hodnocení kvality života (QoL) bude použit dotazník zdravotního stavu (SF-12). Všechna výše uvedená psychometrická skóre jsou také ověřena v řecké populaci. Hodnotící škála sociální adaptace bude použita za účelem vyhodnocení pravděpodobnosti rozvoje stresové poruchy během období sledování. Nakonec bude na začátku a na konci období sledování aplikován dotazník pro osobní stres z důvodu vysokého krevního tlaku.

Pacienti budou sledováni po dobu 6 měsíců po randomizaci. Během 6měsíčního období sledování studie [1. měsíc (přehled nežádoucích účinků)], 3. a 6. měsíc po randomizaci budou u každého pacienta naplánovány celkem tři (3) kontrolní návštěvy. Pokud se nepodaří dosáhnout TK <140/90 mmHg v ordinaci ve 3. a 6. měsíci, bude antihypertenzní léčba přehodnocena podle aktuálních doporučení ESH/ESC.

Všichni pacienti dají písemný informovaný souhlas a studie bude organizována v souladu s etickými ohledy, jak je popsáno v Helsinské deklaraci pro humánní lékařské studie, a protokol bude schválen institucionální lékařskou etickou komisí.

Variabilita krevního tlaku, variabilita srdeční frekvence a renální denervace

Je známo, že BPV (Blood Pressure Variability) a HRV (Heart Rate Variability) odrážejí rysy autonomní nervové kardiovaskulární regulace, zejména sympatickou a parasympatikusovou srdeční modulaci a takzvanou sympato-vagální rovnováhu. Hodnoty TK (krevního tlaku) se v průběhu času významně mění v důsledku interakce mezi vnějšími faktory prostředí a chování a vnitřními kardiovaskulárními regulačními mechanismy. Variabilita krevního tlaku (BPV) je termín popisující dynamické chování TK v čase, včetně vrcholů a minim TK. Na druhé straně je všeobecně známo, že trvalé zvýšení BPV může také odrážet změny v kardiovaskulárních regulačních mechanismech, často spojené s patologickými stavy, o nichž je známo, že jsou spojeny s nepříznivými hemodynamickými, metabolickými, kardiovaskulárními a renálními účinky a být zodpovědný za kardiovaskulární komplikace.

Autonomní kardiovaskulární modulace (ACVM) je modifikována renální denervací. Metoda zlatého standardu k detekci změn ACVM je soubor autonomních testů, které zkoumají integritu autonomní funkce vyvoláním srdečních nebo vaskulárních odpovědí. Tyto testy vyžadují aktivní účast subjektu a není snadné je standardizovat. Indexy variability srdeční frekvence (HRV) však lze snadno získat v kontrolovaných podmínkách bez aktivní účasti pacientů. Protože různá měření HRV odrážejí fungování autonomního nervového systému, roste zájem o použití indexů HRV ke kvantifikaci změn ACVM vyvolaných RDN.

Navzdory skutečnosti, že studie RDN mají k dispozici různé typy měření TK (včetně ambulantního monitorování TK, ABPM a domácího monitorování TK, HBPM) jak na začátku, tak v různých časech po výkonu, stále není známo, zda jedinci se zvýšeným BPV na začátku (po zohlednění jejich průměrných hodnot TK) nebo/a se zvýšenou HRV na začátku (po zohlednění jejich průměrných hodnot HR) jsou tito lépe reagující na RDN, pokud jde o snížení TK a snížení BPV/HRV.

Obstrukční spánková apnoe a renální denervace

Pacienti s obstrukční spánkovou apnoe (OSA) vykazují vysokou úroveň psychického stresu a úzkostných a depresivních symptomů. OSA je běžnou komorbiditou u pacientů s arteriální hypertenzí (HTN), zejména u pacientů s rezistentní HTN9. OSA je spojena s aktivací sympatického nervového systému a pacienti s OSA mají často zvýšený krevní tlak (TK), zvýšenou variabilitu TK a noční nárůsty TK. Nedávné důkazy spojují tonus sympatiku se závažností hypertenze a OSA.

Renální sympatická denervace (RDN) snížením tonusu sympatiku má potenciál snížit závažnost OSA. Ještě důležitější je, že se zdálo, že pacienti s OSA lépe reagují na RDN. V posthoc analýze studie SIMPLICITY-HTN 3 měli pacienti s RDN nižší 6měsíční systolický TK v ordinaci než pacienti se simulovanou kontrolou (-17,0±22,4 vs. -6,3±26,1 mmHg, P=0,01), ale ne u pacientů bez OSA (- 14,7±24,5 vs. -13,4±26,4 mmHg, P=0,64), P=0,07 pro interakci mezi léčebným ramenem a stavem OSA.

Na druhé straně se zdá, že RDN zlepšuje závažnost OSA a poprvé prokázalo, že katetrizační renální sympatická denervace snižuje TK u rezistentních hypertoniků s OSA. Spekulovali, že snížená retence sodíku a vody může mít za následek menší edém horních cest dýchacích, se sníženým odporem horních cest dýchacích a zmírněním kolapsu dýchacích cest. Alternativně zvažovali možnost, že pokles TK může sám přispět ke zmírnění spánkové apnoe. To může být zprostředkováno deaktivací baroreflexu indukující změny v chemoreflexní modulaci kontroly dýchání nebo přímými účinky nižšího TK na centrální ventilátor nebo kontrolní mechanismy dýchacích cest.

Důkazy o pozitivních účincích RDN u pacientů s OSA jsou však omezené a vycházejí především z malých observačních studií, které tuto hypotézu posuzovaly. Kromě toho přesné mechanismy, které jsou základem asociace mezi RDN a zlepšením závažnosti OSA, nejsou jasné, ačkoli tyto potenciální mechanismy jistě vyvolávají podezření na asociaci.

Kromě protokolu ERSHAM budou všichni zařazení pacienti podstupovat 24h ABPM, 24h holter EKG a neinvazivní měření BP/HR systémem FINAPRES získáním záznamů během 15minutového klidu vleže (SUP) následovaného 10minutovým stáním. na začátku a tři měsíce po RDN. Paralelně s tím budou vyšetřovatelé získávat další indexy HRV prostřednictvím 24h holter záznamů EKG a indexy BPV až 24h ABPM záznamů získaných před a tři měsíce po zákroku, aby prozkoumali, zda u pacientů se změněnou BPV/HRV na začátku indikují zvýšená sympato-vagální rovnováha jsou ty, které lépe reagují z hlediska snížení TK a normalizace sympatovagální na BPV a HRV na RDN. Všem pacientům bude nabídnuto zařízení pro monitorování TK bez manžety (Aktiia), aby bylo možné provádět týdenní monitorování TK na začátku a 3 měsíce po RDN“. Bude vyhodnocena každodenní BPV.

Navíc všichni zařazení pacienti podstoupí celonoční polysomnografii pomocí zařízení SOMNOscreenTM během bezobslužné domácí polygrafie na začátku a 3 měsíce po randomizaci. Zařízení nepřetržitě monitoruje a) průtok vzduchu nosní kanylou nebo tlak masky CPAP; b) Hrudní/abdominální úsilí pomocí dvou tenzometrů; c) chrápání pomocí nosní kanyly; d) saturace kyslíkem; e) tepová frekvence (pulzní oxymetrie); f) Poloha těla pomocí snímače v kabelové skříni.