Wpływ odnerwienia nerek na stres, nadciśnienie i radzenie sobie z lękiem (ERSHAM)

Tło

Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (HTN) ma wieloczynnikowe pochodzenie i nadal stanowi poważny problem zdrowia publicznego. Zaproponowano współczulne odnerwienie nerek (RDN) jako obiecującą, minimalnie inwazyjną metodę przyczyniającą się do poprawy kontroli nadciśnienia tętniczego. Dane z ostatnich wieloośrodkowych badań z randomizacją (SPYRAL HTN-OFF MED, SPYRAL HTN-ON MED, RADIANCE-HTN SOLO) dostarczyły solidnych danych, że RDN może osiągnąć klinicznie znaczące obniżenie ciśnienia krwi (BP) w warunkach ambulatoryjnych i w gabinecie lekarskim u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z i bez leków przeciwnadciśnieniowych. leki za pomocą różnych technologii (energia o częstotliwości radiowej lub energia ultradźwiękowa do ablacji włókien nerkowych). Poza kontrolą BP, RDN wykazało działanie plejotropowe, które występuje częściowo niezależnie od obserwowanego obniżenia BP w różnych sytuacjach klinicznych (zmniejszenie „obciążenia” arytmiami, zmniejszenie przerostu lewej komory, zwiększenie podatności aorty, poprawa bezdechu sennego i profilu metabolicznego), podczas gdy ostatnie dane wykazały pozytywny wpływ na zaburzenia psychiczne.

Powszechnie wiadomo, że autonomiczny układ nerwowy (ANS) odgrywa dominującą rolę zarówno w przypadku nadciśnienia tętniczego, jak i zaburzeń psychicznych. W szczególności dysfunkcja autonomicznego układu nerwowego jest uważana za patofizjologiczny związek między nadciśnieniem tętniczym, depresją i lękiem. Stymulacja współczulna poprzez mechanizmy, takie jak np. wydzielanie reniny, wiąże się z podwyższonym BP, podczas gdy stresujące wydarzenia życiowe są związane z depresją i lękiem, które przyczyniają się do nadciśnienia tętniczego lub go inicjują. Dlatego uważa się, że ograniczenie aktywacji układu współczulnego może mieć znaczący wpływ zarówno na kontrolę nadciśnienia tętniczego, jak i leczenie współistniejących chorób psychicznych, prowadząc do poprawy jakości życia (QoL).

Chociaż współwystępowanie zwiększonego napięcia współczulnego, nadciśnienia tętniczego i zaburzeń psychicznych jest dobrze ugruntowane w piśmiennictwie, dane dotyczące wpływu współczulnego RDN na radzenie sobie ze stresem, zaburzenia lękowe i depresję u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym są raczej ograniczone i opierają się na głównie na seriach przypadków iw badaniach nierandomizowanych. W rzeczywistości dostępne dane pochodzą z badania, które wykazało, że RDN zmniejsza zaburzenia lękowe i depresję, jednocześnie poprawiając jakość życia pacjentów z opornym nadciśnieniem tętniczym. Badanie to wiązało się jednak z szeregiem ograniczeń: pacjenci mieli trudne do kontrolowania nadciśnienie tętnicze (nadciśnienie oporne lub oporne na leczenie), a większość pacjentów otrzymywała leki hipotensyjne, które mogą wpływać na nastrój pacjentów, takie jak b-adrenolityki.

Innowacja

Badacze zaprojektowali randomizowane badanie kontrolowane [Effect of Renal Denervation on Stress, Hypertension and Anxiety Management (badanie ERSHAM)] u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, którego celem była ocena wpływu RDN na HTN, radzenie sobie ze stresem i zaburzenia lękowe u pacjentów z niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego stopnia I bez leczenia lub leczenia tylko jednym lekiem przeciwnadciśnieniowym [inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACEI)/blokerem receptora angiotensyny II (ARB) lub blokerem kanału wapniowego (CCB)]. W tym celu badacze włączają pacjentów z wyjściowym nieprawidłowym wynikiem HADS, podczas gdy badacze wykluczają pacjentów leczonych określonymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, które mogą wpływać na aspekty związane z jakością życia, takimi jak leki moczopędne i b-adrenolityki.

Zamiar

Celem niniejszego badania jest sprawdzenie hipotezy, że odnerwienie układu współczulnego nerek ma krótkoterminowy (3 miesiące) i długoterminowy (6 miesięcy) pozytywny wpływ na obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, radzenie sobie ze stresem i zaburzeniami lękowymi oraz wiąże się z poprawą jakości życia dorosłych pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym.

Projekt

Jednoośrodkowe, prospektywne, interwencyjne badanie z randomizacją 1:1

Urządzenie medyczne

W tym badaniu klinicznym zostanie wykorzystany system odnerwiania nerek Paradise, Recor, Kalifornia, USA. Pierwsze na ludziach dowody klinicznego bezpieczeństwa i skuteczności Systemu Paradise zostały wstępnie ocenione w pierwszym na człowieku badaniu REnal Denervation by Ultrasound TransCatheter Emission Trial (REDUCE), jednoośrodkowym studium wykonalności rozpoczętym w 2011 r. i przeprowadzonym w Vergelegen Medi- Klinika, Republika Południowej Afryki. Następnie w 2012 i 2013 roku rozpoczęto dwie wieloośrodkowe, sponsorowane przez firmę ReCor Medical Inc. oceny postmarketingowe (badania REALIZE i ACHIEVE). W latach 2015-2018 w Niemczech przeprowadzono jednoośrodkowe badanie RADIOSOUND-HTN, sponsorowane przez badaczy, porównujące odnerwienie nerek za pomocą fal radiowych i ultradźwięków z wykorzystaniem systemu Paradise. W 2016 roku RADIANCE HTN Study, randomizowane, podwójnie ślepe badanie w dwóch kohortach, oceniające skuteczność Systemu Paradise zarówno u pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym, którym odstawiono leki przeciwnadciśnieniowe (kohorta SOLO)4, jak i pacjentów z nadciśnieniem opornym (kohorta TRIO), został zainicjowany. Kluczowe badanie RADIANCE-II, randomizowane, podwójnie ślepe, jednokohortowe badanie pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym, którym odstawiono leki przeciwnadciśnieniowe, rozpoczęto w 2018 roku.

ERSHAM (Effect of Renal Denervation on Stress, Hypertension and Anxiety Management) jest jednoośrodkowym, interwencyjnym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym, które zostanie przeprowadzone w Oddziale Nadciśnienia Tętniczego „ESH Excellence Center”, 1. Szkoła Medyczna Narodowego i Kapodistrian University w Atenach przy Szpitalu Ogólnym w Atenach „Hippokration”, który jest ośrodkiem referencyjnym dla niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego i współczulnego odnerwienia nerek (RDN) w naszym regionie. Sześćdziesięciu (60) kolejnych pacjentów w wieku 30-70 lat z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, leczonych przeciwnadciśnieniowo 1 lekiem (co najmniej 50% maksymalnej zalecanej przez producenta dawki ACEI/ARB lub CCB) lub nieleczonych wcześniej lekami przeciwnadciśnieniowymi i HADS (Skala lęku i depresji szpitalnej) podpunktacja lęku ≥ 8 zostanie zarejestrowana. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do wewnątrznaczyniowego USG RDN (Paradise nerek odnerwienia system, ReCor, CA, USA) (RDN) (n=30) lub do grupy kontrolnej (n=30). W każdej grupie zostaną zapisane podstawowe dane kliniczne, czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, historia medyczna oraz przyjmowane leki. Po randomizacji pacjenci, którzy zostaną losowo przydzieleni do grupy RDN, zostaną poddani angiografii tomografii komputerowej (CTA) lub angiografii rezonansu magnetycznego (MRA) tętnic nerkowych w celu oceny, czy anatomia tętnic nerkowych nadaje się do RDN za pomocą aparatu Paradise system. Obrazy CTA/MRA zostaną przesłane do portalu internetowego BIOCLINICA w celu optymalizacji użycia urządzenia (cewnik RDN) i lokalizacji ablacji. Pacjenci nie będą zmieniać leków przeciwnadciśnieniowych podczas 3-miesięcznej obserwacji. Następnie ich zarządzanie zostanie ocenione na podstawie aktualnych wytycznych ESC/ESH z 2018 roku.

Ewentualne zdarzenia niepożądane związane z RDN będą rejestrowane w okresie obserwacji. Ciśnienie krwi (BP) będzie mierzone za pomocą pomiarów BP w gabinecie, jak również ABPM. Lęk i depresja zostaną ocenione za pomocą szpitalnej skali lęku i depresji (HADS) do samooceny. Radzenie sobie ze stresem zostanie ocenione za pomocą Skali Odczuwanego Stresu-14 (PSS-14), 14-punktowej skali, która ocenia postrzeganie stresujących doświadczeń, prosząc respondenta o ocenę częstotliwości jego/jej uczuć i myśli związanych z wydarzeniami i sytuacjami które miały miejsce w poprzednim miesiącu. Do oceny jakości życia (QoL) wykorzystany zostanie kwestionariusz stanu zdrowia (SF-12). Wszystkie powyższe wyniki psychometryczne zostały również potwierdzone w populacji greckiej. Skala oceny przystosowania społecznego zostanie wykorzystana do oceny prawdopodobieństwa wystąpienia zaburzenia związanego ze stresem w okresie obserwacji. Na koniec kwestionariusz dotyczący osobistego stresu spowodowanego wysokim ciśnieniem krwi zostanie zastosowany na początku badania i pod koniec okresu obserwacji.

Pacjenci będą obserwowani przez 6 miesięcy po randomizacji. W sumie trzy (3) wizyty kontrolne dla każdego pacjenta zostaną zaplanowane podczas 6-miesięcznego okresu obserwacji badania [1. miesiąc (przegląd zdarzeń niepożądanych)], 3. i 6. miesiąc po randomizacji]. W przypadku niepowodzenia w uzyskaniu BP <140/90 mmHg w 3. i 6. miesiącu, terapia hipotensyjna zostanie ponownie oceniona zgodnie z aktualnymi wytycznymi ESH/ESC.

Wszyscy pacjenci wyrażą pisemną świadomą zgodę, a badanie zostanie zorganizowane zgodnie z zasadami etycznymi, jak opisano w Deklaracji Helsińskiej dotyczącej badań medycznych na ludziach, a protokół zostanie zatwierdzony przez instytucjonalną komisję etyki medycznej.

Zmienność ciśnienia krwi, zmienność rytmu serca i odnerwienie nerek

Wiadomo, że BPV (zmienność ciśnienia krwi) i HRV (zmienność rytmu serca) odzwierciedlają cechy autonomicznej nerwowej regulacji układu sercowo-naczyniowego, w szczególności współczulną i przywspółczulną modulację serca oraz tak zwaną równowagę współczulno-błędną. Wartości BP (ciśnienia krwi) zmieniają się znacząco w czasie w wyniku interakcji między zewnętrznymi czynnikami środowiskowymi i behawioralnymi a wewnętrznymi mechanizmami regulującymi układ sercowo-naczyniowy. Zmienność ciśnienia krwi (BPV) to termin opisujący dynamiczne zachowanie BP w czasie, obejmujące zarówno szczyty, jak i dołki BP. Z drugiej strony powszechnie wiadomo, że utrzymujący się wzrost BPV może również odzwierciedlać zmiany w mechanizmach regulacyjnych układu sercowo-naczyniowego, często związane ze stanami patologicznymi, o których wiadomo, że są związane z niekorzystnymi skutkami hemodynamicznymi, metabolicznymi, sercowo-naczyniowymi i nerkowymi. odpowiadać za powikłania sercowo-naczyniowe.

Autonomiczna modulacja sercowo-naczyniowa (ACVM) jest modyfikowana przez odnerwienie nerek. Złotym standardem metody wykrywania zmian w ACVM jest bateria testów autonomicznych, które badają integralność funkcji autonomicznej poprzez wywoływanie odpowiedzi sercowych lub naczyniowych. Testy te wymagają aktywnego udziału badanego i nie są łatwe do wystandaryzowania. Jednak wskaźniki zmienności rytmu serca (HRV) można łatwo uzyskać w kontrolowanych warunkach bez aktywnego udziału pacjentów. Ponieważ różne miary HRV odzwierciedlają funkcjonowanie autonomicznego układu nerwowego, rośnie zainteresowanie wykorzystaniem indeksów HRV do ilościowego określenia zmian w ACVM wywołanych przez RDN.

Pomimo faktu, że w badaniach RDN dostępne są różne rodzaje pomiaru BP (w tym ambulatoryjne monitorowanie BP, ABPM i domowe monitorowanie BP, HBPM) zarówno na początku badania, jak i w różnym czasie po zabiegu, wciąż nie wiadomo, czy osoby z podwyższonym BPV na początku badania (po uwzględnieniu ich średniego poziomu BP) lub/i ze zwiększoną wyjściową HRV (po uwzględnieniu ich średniego poziomu HR) to osoby lepiej reagujące na RDN pod względem obniżenia BP i zmniejszenia BPV/HRV.

Obturacyjny bezdech senny i odnerwienie nerek

Pacjenci z obturacyjnym bezdechem sennym (OSA) wykazują wysoki poziom stresu psychicznego i lęku oraz objawy depresyjne. OSA jest częstą chorobą współistniejącą u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (HTN), zwłaszcza u pacjentów z opornym HTN9. OBS jest związany z aktywacją współczulnego układu nerwowego, a pacjenci z OBS często mają podwyższone ciśnienie krwi (BP), zwiększoną zmienność BP i nocne skoki BP. Najnowsze dowody wiążą napięcie współczulne z ciężkością nadciśnienia tętniczego i OSA.

Nerkowe współczulne odnerwienie (RDN), zmniejszając napięcie współczulne, może potencjalnie zmniejszyć nasilenie OSA. Co ważniejsze, pacjenci z OBS wydawali się lepiej reagować na RDN. W analizie post hoc badania SIMPLICITY-HTN 3 pacjenci z RDN mieli niższe ciśnienie skurczowe w gabinecie w ciągu 6 miesięcy niż pacjenci z grupy kontrolnej pozorowanej (-17,0±22,4 vs. -6,3±26,1 mmHg, p=0,01), ale nie u pacjentów bez OBS (- 14,7±24,5 vs. -13,4±26,4 mmHg, P=0,64), P=0,07 dla interakcji między ramieniem leczenia a stanem OSA.

Z drugiej strony, RDN wydaje się poprawiać nasilenie OBS i po raz pierwszy wykazało, że odnerwienie współczulne nerki oparte na cewniku obniża BP u pacjentów z OBS z opornym nadciśnieniem tętniczym. Spekulowali, że zmniejszona retencja sodu i wody może skutkować mniejszym obrzękiem górnych dróg oddechowych, ze zmniejszonym oporem górnych dróg oddechowych i łagodzeniem zapadania się dróg oddechowych. Alternatywnie rozważyli możliwość, że sam spadek BP może przyczynić się do osłabienia bezdechu sennego. Może w tym pośredniczyć dezaktywacja odruchu z baroreceptorów, indukująca zmiany w modulacji odruchu chemoreceptorowego kontroli oddychania lub bezpośredni wpływ niższego BP na centralny wentylator lub mechanizmy kontrolujące drogi oddechowe.

Jednak dowody na pozytywne skutki RDN u pacjentów z OBS są ograniczone i opierają się głównie na małych badaniach obserwacyjnych, które oceniały tę hipotezę. Ponadto dokładne mechanizmy leżące u podstaw związku między RDN a poprawą nasilenia OBS są niejasne, chociaż te potencjalne mechanizmy z pewnością budzą podejrzenie związku.

Oprócz protokołu ERSHAM, wszyscy włączeni pacjenci zostaną poddani 24-godzinnemu ABPM, 24-godzinnemu holterowemu EKG oraz nieinwazyjnemu pomiarowi BP/HR za pomocą systemu FINAPRES, uzyskując zapisy podczas 15-minutowego okresu odpoczynku na plecach (SUP), po którym następuje 10 minut stania , na początku badania i trzy miesiące po RDN. Równolegle badacze uzyskają dodatkowe wskaźniki HRV na podstawie 24-godzinnych zapisów EKG holtera oraz wskaźniki BPV na podstawie 24-godzinnych zapisów ABPM uzyskanych przed zabiegiem i trzy miesiące po nim, w celu zbadania, czy osoby ze zmienionym BPV/HRV na początku badania wskazującym na zwiększona równowaga współczulno-błędna to te, które lepiej reagują pod względem redukcji BP i normalizacji współczulno-wagalnej na BPV i HRV na RDN. Wszystkim pacjentom zaoferowane zostanie urządzenie do monitorowania BP bez mankietu (Aktiia), aby uzyskać cotygodniowe monitorowanie BP na początku badania i 3 miesiące po RDN”. Oceniane będzie codzienne BPV.

Ponadto wszyscy włączeni pacjenci zostaną poddani całonocnej polisomnografii przy użyciu urządzenia SOMNOscreenTM podczas bezobsługowej poligrafii domowej na początku badania i 3 miesiące po randomizacji. Urządzenie w sposób ciągły monitoruje a) przepływ powietrza za pomocą kaniuli nosowej lub ciśnienie maski CPAP; b) Wysiłek klatki piersiowej/brzusza przy użyciu dwóch tensometrów; c) Chrapanie przez kaniulę nosową; d) Nasycenie tlenem; e) częstość tętna (pulsoksymetria); f) Pozycja ciała, za pomocą czujnika w skrzynce kablowej.