Effect van renale denervatie op stress, hypertensie en angstbeheersing (ERSHAM)

Achtergrond

Ongecontroleerde hypertensie (HTN) is van multifactoriële oorsprong en blijft een belangrijk probleem voor de volksgezondheid. Sympathische renale denervatie (RDN) is voorgesteld als een veelbelovende, minimaal invasieve methode om bij te dragen aan de verbetering van HTN-controle. Gegevens van recente gerandomiseerde onderzoeken in meerdere centra (SPYRAL HTN-OFF MED, SPYRAL HTN-ON MED, RADIANCE-HTN SOLO) leverden solide gegevens op dat RDN een klinisch betekenisvolle ambulante en kantoorbloeddrukverlaging (BP) kon bereiken bij hypertensieve patiënten met en zonder antihypertensiva medicijnen door verschillende technologieën te gebruiken (radiofrequente energie of ultrasone energie om de niervezels weg te nemen). Afgezien van de BP-controle, heeft RDN pleiotrope effecten aangetoond die gedeeltelijk onafhankelijk optreden van de waargenomen BP-verlaging in verschillende klinische omgevingen (vermindering van de "last" van aritmieën, afname van linkerventrikelhypertrofie, toenemende aorta-compliantie, verbetering van slaapapneu en metabolisch profiel), terwijl recente gegevens toonden een positief effect bij psychische stoornissen.

Het is bekend dat het autonome zenuwstelsel (ANS) een dominante rol speelt bij zowel HTN als psychische stoornissen. Met name disfunctie van het autonome zenuwstelsel wordt beschouwd als de pathofysiologische link tussen hypertensie, depressie en angst. Sympathische stimulatie door mechanismen, zoals bijvoorbeeld reninesecretie, wordt geassocieerd met verhoogde bloeddruk, terwijl stressvolle levensgebeurtenissen worden geassocieerd met depressie en angst die ofwel bijdragen aan of initiëren van de HTN. Daarom wordt aangenomen dat de beperking van sympathische activering een significant effect kan hebben op zowel de controle van de HTN als het beheer van psychologische comorbiditeiten, wat leidt tot een verbeterde kwaliteit van leven (QoL).

Hoewel het naast elkaar bestaan ​​van een verhoogde sympathische tonus, HTN en psychische stoornissen goed ingeburgerd is in de literatuur, zijn de gegevens over het effect van sympathische RDN op stressmanagement, angststoornissen en depressie bij patiënten met HTN vrij beperkt en gebaseerd op voornamelijk op casusreeksen en in niet-gerandomiseerde studies. In feite zijn de beschikbare gegevens afkomstig van een onderzoek waaruit bleek dat RDN angststoornissen en depressie vermindert, terwijl het de kwaliteit van leven verbetert bij patiënten met resistente hypertensie. Het onderzoek ging echter gepaard met een aantal beperkingen: de patiënten hadden hypertensie die moeilijk onder controle te krijgen was (resistente of refractaire hypertensie), en de meeste patiënten kregen antihypertensiva die de stemming van de patiënt kunnen beïnvloeden, zoals b-blokkers.

Innovatie

De onderzoekers ontwierpen een gerandomiseerde gecontroleerde studie [Effect of Renal Denervation on Stress, Hypertension and Anxiety Management (ERSHAM-studie)] bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, die tot doel heeft het effect van RDN op HTN, stressmanagement en angststoornissen bij patiënten met ongecontroleerd stadium I HTN zonder behandeling of behandeling met slechts één antihypertensivum [angiotensine-converterende enzymremmer (ACEI)/angiotensine II-receptorblokker (ARB) of een calciumantagonist (CCB)]. Voor dit doel includeren de onderzoekers patiënten met een abnormale HADS-score bij aanvang, terwijl de onderzoekers patiënten uitsluiten die worden behandeld met specifieke antihypertensiva die van invloed kunnen zijn op aspecten die verband houden met de kwaliteit van leven, zoals diuretica en bètablokkers.

Doel

Het doel van deze studie is om de hypothese te testen dat renale sympathische denervatie een positief effect heeft op korte (3 maanden) en lange termijn (6 maanden) op bloeddrukverlaging, stressbeheersing en angststoornissen en wordt geassocieerd met een verbetering van de bloeddruk. kwaliteit van leven bij volwassen patiënten met ongecontroleerde arteriële hypertensie.

Ontwerp

Single-center, prospectieve, interventionele, 1:1 gerandomiseerde gecontroleerde studie

Medisch apparaat

In deze klinische studie zal het Paradise renale denervatiesysteem, Recor, CA, VS worden gebruikt. Het eerste menselijke bewijs van de klinische veiligheid en werkzaamheid van het Paradise-systeem werd aanvankelijk geëvalueerd in de first-in-man REnal Denervation by Ultrasound transCatheter Emission (REDUCE) Trial, een haalbaarheidsstudie in één centrum, gestart in 2011 en uitgevoerd bij Vergelegen Medi- Kliniek, Zuid-Afrika. Vervolgens werden in respectievelijk 2012 en 2013 twee multicenter, door ReCor Medical Inc. gesponsorde post-market evaluaties (de REALIZE- en ACHIEVE-studies) gestart. Tussen 2015 en 2018 werd in Duitsland een door een onderzoeker gesponsorde single-center studie uitgevoerd, RADIOSOUND-HTN, waarin radiofrequentie en op echografie gebaseerde renale denervatie werden vergeleken met behulp van het Paradise-systeem. In 2016, de RADIANCE HTN-studie, een gerandomiseerde, dubbelblinde studie met twee cohorten die de werkzaamheid van het Paradise-systeem evalueerde bij zowel patiënten met primaire hypertensie die geen antihypertensiva meer hadden (SOLO-cohort)4 als patiënten met resistente hypertensie (TRIO-cohort), was begonnen. De RADIANCE-II-hoofdstudie, een gerandomiseerde, dubbelblinde, enkelvoudige cohortstudie bij patiënten met primaire hypertensie die zonder antihypertensiva waren, werd in 2018 gestart.

De ERSHAM (Effect of Renal Denervation on Stress, Hypertension and Anxiety Management) is een single-center, interventionele, open-label, gerandomiseerde gecontroleerde studie die zal worden uitgevoerd op de hypertensie-eenheid "ESH Excellence Center'', 1e cardiologieafdeling van de Medische School van de Nationale en Kapodistrian Universiteit van Athene in het Algemeen Ziekenhuis van Athene "Hippokration", het referentiecentrum voor ongecontroleerde hypertensie en voor sympathische nierdenervatie (RDN) in onze regio. Zestig (60) opeenvolgende patiënten in de leeftijd van 30-70 jaar met ongecontroleerde arteriële hypertensie ofwel onder antihypertensieve behandeling met 1 geneesmiddel (ten minste 50% van de maximale door de fabrikant aanbevolen dosering van een ACEI/ARB of een CCB) of naïef door antihypertensieve behandeling en HADS (Ziekenhuisangst- en depressieschaal) angstsubscore ≥ 8 zal worden ingeschreven. Patiënten zullen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar endovasculaire echografie RDN (Paradise renale denervatiesysteem, ReCor, CA, VS) (RDN) (n=30) of naar een controlegroep (n=30). Klinische basisgegevens, cardiovasculaire risicofactoren, medische geschiedenis en medicatie zullen in elke groep worden geregistreerd. Na de randomisatie ondergaan patiënten die worden gerandomiseerd naar de RDN-groep een computertomografie-angiografie (CTA) of magnetische resonantie-angiografie (MRA) van de nierslagaders om te beoordelen of de anatomie van de nierslagaders geschikt is voor RDN door gebruik te maken van de Paradise systeem. De beelden van de CTA/MRA zullen worden geüpload naar het webportaal van BIOCLINICA om het gebruik van het apparaat (RDN-katheter) en de locatie van ablaties te optimaliseren. Patiënten veranderen hun antihypertensiva niet tijdens de follow-up van 3 maanden. Daarna wordt hun beheer geëvalueerd op basis van de huidige ESC/ESH-richtlijnen uit 2018.

Tijdens de follow-upperiode worden mogelijke RDN-gerelateerde bijwerkingen geregistreerd. De bloeddruk (BP) wordt gemeten door bloeddrukmetingen op kantoor en door ABPM. Angst en depressie zullen worden geëvalueerd door de self-assessment ziekenhuis angst en depressie schaal (HADS). Stressmanagement zal worden geëvalueerd via de Perceived Stress Scale-14 (PSS-14), een schaal met 14 items die de perceptie van stressvolle ervaringen beoordeelt door de respondent te vragen de frequentie van zijn/haar gevoelens en gedachten met betrekking tot gebeurtenissen en situaties te beoordelen die zich de afgelopen maand hebben voorgedaan. Om de kwaliteit van leven (QoL) te beoordelen, zal de gezondheidsstatusvragenlijst (SF-12) worden gebruikt. Alle bovenstaande psychometrische scores zijn ook gevalideerd in een Griekse populatie. De beoordelingsschaal voor sociale aanpassing zal worden gebruikt om de waarschijnlijkheid van het ontwikkelen van een stressgerelateerde stoornis tijdens de follow-upperiode te evalueren. Ten slotte zal een vragenlijst voor persoonlijke stress als gevolg van hoge bloeddruk worden toegepast bij de nulmeting en aan het einde van de follow-upperiode.

Patiënten worden gedurende 6 maanden na de randomisatie gevolgd. Er zullen in totaal drie (3) follow-upbezoeken voor elke patiënt worden gepland tijdens de follow-upperiode van 6 maanden van het onderzoek [1e maand (overzicht van bijwerkingen)], 3e en 6e maand na randomisatie]. Als het niet lukt om de bloeddruk op kantoor te bereiken <140/90 mmHg in de 3e en 6e maand, zal de antihypertensieve therapie opnieuw worden geëvalueerd volgens de huidige ESH/ESC-richtlijnen.

Alle patiënten zullen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven en de studie zal worden georganiseerd volgens ethische overwegingen, zoals beschreven in de Verklaring van Helsinki voor medische studies bij mensen, en het protocol zal worden goedgekeurd door de institutionele commissie voor medische ethiek.

Bloeddrukvariabiliteit, hartslagvariabiliteit en renale denervatie

Van BPV (Blood Pressure Variability) en HRV (Heart Rate Variability) is bekend dat ze de kenmerken van autonome neurale cardiovasculaire regulatie weerspiegelen, in het bijzonder de sympathische en parasympathische cardiale modulatie en de zogenaamde sympathovagale balans. BP-waarden (bloeddruk) veranderen in de loop van de tijd aanzienlijk als gevolg van de interactie tussen extrinsieke omgevings- en gedragsfactoren en intrinsieke cardiovasculaire regulatiemechanismen. Bloeddrukvariabiliteit (BPV) is een term die het dynamische BP-gedrag in de loop van de tijd beschrijft, inclusief zowel BP-pieken als BP-dalingen. Aan de andere kant is het algemeen bekend dat een aanhoudende toename van BPV ook een weerspiegeling kan zijn van veranderingen in cardiovasculaire regulatiemechanismen, vaak geassocieerd met pathologische aandoeningen, waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met ongunstige hemodynamische, metabole, cardiovasculaire en renale effecten, en met verantwoordelijk zijn voor cardiovasculaire complicaties.

De autonome cardiovasculaire modulatie (ACVM) wordt gewijzigd door renale denervatie. De gouden standaardmethode om veranderingen in ACVM te detecteren, is een reeks autonome tests die de integriteit van de autonome functie onderzoeken door cardiale of vasculaire reacties op te wekken. Deze tests vereisen de actieve deelname van de proefpersoon en zijn niet gemakkelijk te standaardiseren. Indexen van hartslagvariabiliteit (HRV) kunnen echter gemakkelijk worden verkregen onder gecontroleerde omstandigheden zonder actieve deelname van de patiënt. Aangezien verschillende HRV-metingen de werking van het autonome zenuwstelsel weerspiegelen, is er een toenemende belangstelling voor het gebruik van HRV-indexen om de door RDN veroorzaakte veranderingen in ACVM te kwantificeren.

Ondanks het feit dat RDN-onderzoeken verschillende soorten bloeddrukmetingen beschikbaar hebben (waaronder ambulante bloeddrukmeting, ABPM, en bloeddrukmeting thuis, HBPM) zowel bij baseline als op verschillende tijdstippen na de procedure, is het nog onbekend of personen met verhoogde BPV bij baseline (na rekening te hebben gehouden met hun gemiddelde BP-waarden) of/en met verhoogde HRV bij baseline (na rekening te hebben gehouden met hun gemiddelde HR-waarden) reageren beter op RDN, in termen van BP-verlaging en verlaging van BPV/HRV.

Obstructieve slaapapneu en renale denervatie

Patiënten met obstructieve slaapapneu (OSA) vertonen hoge niveaus van psychologische stress en angst en depressieve symptomen. OSA is een veel voorkomende comorbiditeit bij patiënten met arteriële hypertensie (HTN), vooral bij patiënten met resistente HTN9. OSA is gekoppeld aan activatie van het sympathische zenuwstelsel, en patiënten met OSA hebben vaak verhoogde bloeddruk (BP), verhoogde bloeddrukvariabiliteit en nachtelijke bloeddrukpieken. Recent bewijs associeert sympathieke toon met de ernst van hypertensie en OSA.

Renale sympathische denervatie (RDN), door de sympathische tonus te verminderen, heeft het potentieel om de ernst van OSA te verminderen. Wat nog belangrijker is, OSA-patiënten leken beter te reageren op RDN. In een post-hoc analyse van de SIMPLICITY-HTN 3-studie hadden RDN-patiënten een lagere 6 maanden systolische bloeddruk dan schijncontrolepatiënten (-17,0 ± 22,4 vs. -6,3 ± 26,1 mmHg, P=0,01), maar niet bij patiënten zonder OSA (- 14,7 ± 24,5 versus -13,4 ± 26,4 mmHg, P=0,64), P=0,07 voor de interactie tussen behandelarm en OSA-status.

Aan de andere kant lijkt RDN de ernst van OSA te verbeteren en toonde het voor het eerst aan dat op katheters gebaseerde sympathische denervatie van de nieren de bloeddruk verlaagt bij resistente hypertensieve patiënten met OSA. Ze speculeerden dat verminderde natrium- en waterretentie kan resulteren in minder oedeem van de bovenste luchtwegen, met verminderde weerstand van de bovenste luchtwegen en vermindering van luchtwegcollaps. Als alternatief overwogen ze de mogelijkheid dat de daling van de bloeddruk zelf kan bijdragen aan de verzwakking van slaapapneu. Dit kan worden gemedieerd door baroreflex-deactivatie die veranderingen in chemoreflexmodulatie van ademhalingscontrole induceert of door directe effecten van lagere bloeddruk op centrale ventilator of luchtwegcontrolemechanismen.

Het bewijs voor de positieve effecten van RDN bij OSA-patiënten is echter beperkt en is voornamelijk gebaseerd op kleine observationele onderzoeken die deze hypothese hebben beoordeeld. Bovendien zijn de precieze mechanismen die ten grondslag liggen aan het verband tussen RDN en verbetering van de ernst van OSA onduidelijk, hoewel deze potentiële mechanismen zeker een vermoeden van verband wekken.

Naast het ERSHAM-protocol ondergaan alle ingeschreven patiënten 24-uurs ABPM, 24-uurs holter-ECG en niet-invasieve BP/HR-metingen met het FINAPRES-systeem door opnames te verkrijgen gedurende een periode van 15 minuten rugligging (SUP) gevolgd door 10 minuten staan , bij baseline en drie maanden na RDN. Tegelijkertijd zullen de onderzoekers aanvullende indexen van HRV verkrijgen door middel van 24-uurs holter-ECG-opnamen en indexen van BPV tot en met 24-uurs ABPM-opnamen verkregen vóór en drie maanden na de procedure, om te onderzoeken of degenen met gewijzigde BPV/HRV bij aanvang een verhoogde sympathovagale balans zijn degenen die beter reageren in termen van BP-verlaging en normalisatie van sympathovagal op BPV en HRV op RDN. Alle patiënten krijgen een bloeddrukmeter zonder manchet (Aktiia) aangeboden voor wekelijkse bloeddrukmeting bij aanvang en 3 maanden na RDN". De dagelijkse BPV wordt geëvalueerd.

Bovendien zullen alle ingeschreven patiënten een nachtelijke polysomnografie ondergaan met behulp van het SOMNOscreenTM-apparaat tijdens onbeheerde thuispolygrafie bij baseline en 3 maanden na randomisatie. Het apparaat bewaakt continu a) Luchtstroom met neuscanule of CPAP-maskerdruk; b) Thoracale/abdominale inspanning met behulp van twee rekstrookjes; c) Snurken via neuscanule; d) Zuurstofverzadiging; e) Pulsfrequentie (pulsoximetrie); f) Lichaamspositie, via een sensor in de kabelbox.