全身性乳癌治療の心毒性の一次予防におけるサクビトリル/バルサルタン (主流)

主流は、前向き、多施設、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、平行グループ、調査官が開始する臨床試験です。 この研究は、プライマリエンドポイントのグループ間の違いを実証するために力があります。これは、24か月以内に経胸壁心エコー検査（TTE）によって評価されたLVEFの5％以上の減少の発生として定義されています。 約600人の患者が、3つの高等標識ポーランド腫瘍センターで募集されます。 これらの患者のうち、推定ドロップアウト後、標的用量への薬物上昇の単一盲検フェーズ中に、480はサッビトリル/バルサルタンまたはマッチングプラセボの1：1の比率で無作為化されます。

簡単に言えば、組織学的に確認され、表現型で乳がんを初期段階で評価した患者は、手術と術後および/または術後の全身治療を含む根治的治療計画を備えた段階I-IIIおよびoligometastatic IV期として定義され、研究に含まれます。 患者は、東部協同組合腫瘍学グループの0-2クラスに分類する必要があります。 ベースライン心エコー分析では、LVEFは50％以上でなければならず、患者は洞のリズムにある必要があります。 アントラサイクリンおよび/または左側の放射線療法で以前の治療を受けた患者は、研究の前の3か月前に心筋梗塞に苦しんだ、または症候性の臨床的に関連する心不全を持っていることは、研究から除外されます。 同様に、禁忌の患者、または症候性低血圧の患者、5.5 mmol/Lを超えるK+高カリウム血症、推定糸球体ろ過率（EGFR）<30 mL/min/1.733/1.733と定義された高カリウム血症の患者を含む、研究された薬物の副作用を起こしやすい患者 スクリーニング訪問のM2も、この試験に参加する資格がないと見なされます。 患者は、少なくとも研究登録の36時間前にACE-I/ARB/ARNIで治療を受けていてはいけません。 心臓腫瘍学に関するESCガイドラインによると、試験の包含および除外基準は、がん療法関連の心機能不全（CTRCD）の低いまたは中程度のリスクの低いまたは中程度のリスクにおける研究された集団の大多数を定義しますが、antthrasycline-または抗Her-2に関連したCtrCDのいずれかの患者のいずれかが不可能であるように、Anthrasycline-またはanti-Her-2に関連するCtrCDのいずれかのリスクがあります。 登録の資格があると見なされるリスクの高い患者はありません。

包含および除外基準の評価、および心エコー検査評価を含むすべての試験の後、患者はスクリーニング訪問中にSacubitril/Valsartanによる治療の単一盲検段階を開始します。 MRI研究は、各参加施設での方法の可用性に従って実行される場合があります。 薬物の最初の投与は、1日2回49/51 mgであり、これは、最初の評価と薬物導入から6〜8日で予定されている慣習で1日2回、97/103 mgの標的用量に1日2回上昇する必要があります。 Sacubitril/Valsartanの標的用量によるさらに6〜8日間の盲検化治療の後、薬物の満足のいく耐性を提供すると、患者は無作為化訪問時にランダム化を受けます。

患者に署名されたインフォームドコンセントを提供することは、ランダム化の完全に適格であり、満足のいく耐性を備えた単一ブラインドの研究治療レジメンを受けたため、患者は、患者の特性を盲目にした電子集中ランダム化システムを使用してランダム化されます。 このシステムは、1：1の比率で2つのグループに患者を動的にランダムに割り当てます。

無作為化後、患者は最大24か月間、Sacubitril/Valsartanまたはマッチングプラセボのいずれかで治療に従います。 この期間中、ランダム化から3か月、12か月、24か月で3回の研究訪問が計画されています。 訪問ごとに、患者は医療症状について評価され、実験室とイメージングの研究を受け、有害事象の存在について評価されます。 97/103 mgの研究薬の標的用量に1日2回耐えられない患者では、調査員の裁量で1日2回49/51 mgに下向きにすることができます（薬剤の低い耐性に並行して貢献する可能性のある他の併用薬があるかどうかを検討した後）。 1日2回49/51 mgの用量を容認できない場合、2週間にわたって用量を半分に下げることができます。 ただし、その期間の後、用量の上昇が不可能な場合、患者は試験へのさらなる参加から除外されなければなりません。 医師は、患者の状態の評価に基づいて、研究薬の標的用量の継続を促進することを強く奨励されます。

この研究の主要エンドポイントは、LVEFの減少が24か月以内にTTEによって評価された5％以上の発生と定義されています。 研究の二次エンドポイントの中で、心不全の原因または入院による死亡の臨床複合エンドポイントとその成分が分析され、心エックガイドラインで一貫した治療法を実施することにつながるCTRCDを含むCTRCDを含む心エコー、心電図、実験室、および臨床結果の幅広いスペクトルが分析されます。 最大限の客観性を維持するために、心エコー、心電図、磁気共鳴画像分析など、研究に関連して実行されたすべての試験は、3Dオプションイメージング（TomtecイメージングシステムGMBH、ドイツ）を使用して送信されます - マルチモダリティ、ベンダー - 中立3D/4D視聴者は、2つの独立した3D/4D視聴者を監視しています。患者のランダム化状態。

乳がん治療患者は、癌の外科的切除に基づいた根治的治療の意図で、術前または外科的化学療法および/または放射線療法のいずれかを追加して、参加センターの標準的なプロトコルに従って治療する必要があります。 腫瘍学的治療のスキームの選択は、治療腫瘍医の裁量で行われ、再発のリスクの分析、特定の種類の治療に対する潜在的な反応、薬物関連の悪影響、患者の併存疾患と好みを考慮した後に行われます。 治療計画を含むすべての決定は、ポーランド臨床腫瘍学会の推奨事項に従って実行されます。

術前および術後の化学療法は、通常多発性療法でアントラサイクリンを含むアルキル化薬物を含むが、アントラサイクリン（4サイクルまたは3サイクルのEC）の開始とともに最も一般的に開始されます。 日常的な周術期治療では、トラスツズマブは12か月間投与されますが、トラスツズマブの心毒性効果により、個々の状況ではより短いレジメン（6か月）が考慮される場合があります。

現在、薬物動態と薬物動態の潜在的な違いに関するデータはないため、乳がんや全身療法患者におけるサッビトリル/バルサルタン予防治療の有効性と安全性に関するデータは、疾患感受性とプログーニスと同様に、疾患の感受性と運動を定義する遺伝的バイオマーカーが存在する可能性があります。 研究に参加するためにインフォームドコンセントを与える各患者について、最初の訪問時に追加の血液サンプルが採取されます。 研究が完了した後、試験のサブ分析は、アントラサイクリンおよび/または抗HHER-2標的薬によって引き起こされる心毒性の予防に対するサッビトリル/バルサルタンに対する反応を特徴付ける遺伝的パターンを定義することを目的とした遺伝的プロファイルに基づいて試みられます。

スクリーニング訪問と研究の完了時に、患者はTTEを受けることができます。これは、心臓腫瘍学に関する最近のESCガイドラインによれば、腫瘍患者の心機能の評価における第一選択モダリティとして定義されています。 3D心エコー検査を使用したLVEFの評価は、すべての患者で好まれますが、選択された場合は2次元LVEF評価が受け入れられます。 すべての患者では、全体的な縦株の評価が推奨されます。 心エコー検査を行う調査員は、患者のランダム化スキームに盲目にされます。 すべての画像がコアラボに送信されます。 生活の質は、スクリーニング訪問および研究の完了時に、36項目の短編調査（SF-36）アンケートで評価されます。

実験室テスト各研究訪問中に実行された血液検査の詳細を表4に示します。 すべての血液サンプルは、断食時、研究訪問の日に行われ、3つの参加腫瘍センターの地元の研究所で分析されます。 遺伝子評価の追加同意に署名する患者の遺伝子検査の血液サンプルは、スクリーニング訪問時にのみ収集され、最終的にマリアスクロドフスカキュリー研究所 - 腫瘍学センター（MSCI）のバイオバンクに移転してポーランド、グリウィス、さらなる分析のために保存されます。 高感度心臓トロポニン（後者の結果の以前に記載された変動性により、トロポニンIよりも心臓トロポニンを測定することを好む）、およびN末端プロホルモンのN末端プロホルモン（NT-ProBNP）のN末端プロホルモン（NT-ProBNP）は、現地の研究所でのアッセイでのアッセイでのアッセイのアッセイでのアッセイのアッセイを使用して評価されます。担当医、または参加センターによって確立されたローカル治療プロトコルのサポートされており、心臓腫瘍に関するESCガイドラインに関連して。 調査員は、患者のランダム化結果に盲目にされます。

以前の研究に基づいたHF開発の場合の介入は、プラセボ群の患者の約20％と研究薬物群の10％がある程度の心毒性を発症し、心臓保護剤の導入を必要とすると推定されています。 CTRCDの診断は、TTEおよび/または高感度心臓トロポニンの評価、およびNT-PROBNPに基づいている必要があります。 症状のある、または無症候性CTRCDの発症の場合の介入は、心臓腫瘍に関する現在のESCガイドラインと一致している必要があり、化学療法の中止または一時的な中断、または徹底的な患者監視による治療の継続が含まれる場合がありますが、CtrCDの重症度に応じて、研究薬/プラセボが終了または継続する場合があります。