Sacubitril/valsartan bij de primaire preventie van de cardiotoxiciteit van de systematische behandeling van borstkanker (MAINSTREAM)

Mainstream is een prospectieve, multicenter, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde, parallelle groep, door onderzoeker geïnitieerde klinische studie. De studie wordt aangedreven om het verschil tussen de groepen in het primaire eindpunt aan te tonen, dat is gedefinieerd als het optreden van een afname van LVEF met ≥ 5% beoordeeld door transporacale echocardiografie (TTE) binnen 24 maanden. Ongeveer 600 patiënten zullen worden aangeworven in drie tertiaire supraregionale Poolse oncologiecentra. Van die patiënten, na een geschatte uitval, tijdens de enkelblinde fase van de uptitratie van geneesmiddelen naar de doeldosis, zal 480 worden gerandomiseerd in een verhouding van 1: 1 in Sacubitril/Valsartan of bijpassende placebo.

Kortom, patiënten met histologisch bevestigde, en fenotypisch beoordeelde borstkanker in een vroeg stadium, gedefinieerd als stadia I-III en oligometastatisch IV-stadium, met een radicaal behandelplan, waaronder chirurgie en de post- en/of pre-operatieve systemische behandeling, zullen in de studie worden opgenomen. De patiënten moeten worden geclassificeerd in de 0-2 klassen van de Eastern Cooperative Oncology Group. In de basislijn echocardiografie -analyse moet de LVEF ≥50% zijn en moeten de patiënten zich in het sinusritme bevinden. De patiënten die eerdere therapie ondergingen met anthracyclines en/of linkszijdige radiotherapie, leed aan het hartinfarct binnen de voorgaande 3 maanden voorafgaand aan de studie, of hebben symptomatisch, klinisch relevant hartfalen, uitgesloten van de studie. Evenzo zijn patiënten met contra -indicaties, of vatbaar voor de nadelige effecten van het bestudeerde medicijn, waaronder patiënten met symptomatische hypotensie, hyperkaliëmie gedefinieerd als k+ hoger dan 5,5 mmol/l en geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (EGFR) <30 ml/min/1.73 M2 bij het screeningbezoek zal ook worden beschouwd als niet in aanmerking komen om deel te nemen aan deze proef. Patiënten mogen niet in behandeling zijn geweest met ACE-I/ARB/Arni, althans in de 36 uur voorafgaand aan de inschrijving. Volgens de ESC-richtlijnen voor cardio-oncologie definiëren de inclusie- en uitsluitingscriteria voor de studie de overgrote meerderheid van de bestudeerde populatie in het lage of matige risico op kankertherapie-gerelateerde cardiale disfunctie (CTRCD), de opname van patiënten met een hoog risico op een hoog risico op een groot risico van anthracycline- of anti-heer-2-geassocieerde CTRCD, zoals patiënten, is niet onmogelijk. Geen zeer risicovolle patiënten zullen in aanmerking komen voor inschrijving.

Na beoordeling van de inclusie- en uitsluitingscriteria, en alle onderzoeken, inclusief de echocardiografie-beoordeling, zullen de patiënten tijdens het screeningbezoek beginnen met de enkelblinde fase van behandeling met Sacubitril/Valsartan. Het MRI -onderzoek kan worden uitgevoerd volgens de beschikbaarheid van de methode in elke deelnemende faciliteit. De initiële dosering van het medicijn zal tweemaal daags 49/51 mg zijn, wat moet worden verhoogd tot de doeldosis van 97/103 mg tweemaal daags tijdens de run-in-visit gepland op 6-8 dagen vanaf de initiële evaluatie en introductie van geneesmiddelen, tolerantie. Na nog eens 6-8 dagen van een enkele bloeide behandeling met doeldosis sacubitril/valsartan, waardoor een bevredigende tolerantie van het medicijn wordt geboden, zullen de patiënten randomisatie ondergaan bij het randomisatiebezoek.

Het verstrekken van de patiënt ondertekende geïnformeerde toestemming, komt volledig in aanmerking voor randomisatie en onderging het enkelblinde studiebehandelingsregime met een bevredigende tolerantie, de patiënt zal worden gerandomiseerd met het gebruik van een elektronisch, gecentraliseerd randomisatiesysteem, blind voor de kenmerken van de patiënt, voor beide interventiegroep, die zal worden toegediend met sacubitril/valsartan, of de placobegroep. Het systeem zal patiënten dynamisch willekeurig toewijzen aan de twee groepen in een 1: 1 -verhouding.

Na randomisatie volgen de patiënten de behandeling met Sacubitril/Valsartan of een bijpassende placebo, maximaal 24 maanden. Tijdens deze periode zijn drie studiebezoeken gepland, na 3 maanden, 12 maanden en 24 maanden na randomisatie. Bij elk bezoek zullen de patiënten worden beoordeeld op de medische presentatie, ondergaan ze laboratorium- en beeldvormingsstudies en zullen ze worden beoordeeld op de aanwezigheid van bijwerkingen. Bij patiënten, die niet in staat zullen zijn om de doeldosis van het onderzoeksgeneesmiddel van 97/103 mg tweemaal daags te verdragen, kan de dosis naar eigen goeddunken van de onderzoeker tweemaal daags worden omlaag tot 49/51 mg tot 49/51 mg (nadat ze hebben overwogen of er een andere gelijktijdige medicatie is die zou kunnen fungeren als een parallelle bijdrage aan de lagere tolerantie van het medicijn). Als de dosis van 49/51 mg tweemaal daags niet kan worden getolereerd, kan de dosis tijdelijk met de helft worden verlaagd gedurende een periode van twee weken. Als na die periode echter de upturatie van de dosis onmogelijk is, moeten de patiënten worden uitgesloten van verdere deelname aan de studie. De artsen zullen sterk worden aangemoedigd om de voortzetting van de beoogde dosis van het onderzoeksmedicijn te bevorderen, op basis van hun beoordeling van de toestand van de patiënt.

Het primaire eindpunt van de studie is gedefinieerd als het optreden van een vermindering van LVEF met ≥ 5% beoordeeld door TTE binnen 24 maanden. Onder de secundaire eindpunten van de studie zal het klinische samengestelde eindpunt van overlijden door welke oorzaak of ziekenhuisopname voor hartfalen en de componenten ervan worden geanalyseerd, evenals het brede spectrum van echocardiografische, elektrocardiografische, laboratorium- en klinische resultaten, inclusief de CTRCD die leidt tot de behandeling van de behandeling van de ESC-richtlijnen in de cardio-oncologie. Om de uiterste objectiviteit te handhaven, worden alle examens uitgevoerd met betrekking tot het onderzoek, inclusief de echocardiografische, elektrocardiografische en magnetische resonantie -beeldvormingsanalyses verzonden met behulp De randomisatiestatus van de patiënt.

Behandeling van borstkanker De patiënten moeten worden behandeld volgens de standaardprotocollen van de deelnemende centra, met de bedoeling van radicale behandeling op basis van de chirurgische excisie van kanker, met toevoeging van pre- of chirurgische chemo- en/of radiotherapie. De keuze van het schema van oncologische behandeling zal naar goeddunken van de behandelings-oncoloog zijn en zal worden uitgevoerd na analyse van het risico op recidief, de mogelijke respons op een bepaald type behandeling, met betrekking tot mogelijke geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen en de samenliggen van de patiënt. Alle beslissingen, inclusief het therapieschema, zullen worden uitgevoerd in overeenstemming met de aanbevelingen van de Poolse Society of Clinical Oncology.

Pre-operatieve en post-operatieve chemotherapie met alkylerende geneesmiddelen, waaronder anthracyclines, meestal in multi-drugs regimes, zullen het meest beginnen, met de initiatie van anthracyclines (4 cycli of 3 cycli van EC). Bij routinematige perioperatieve behandeling zal trastuzumab 12 maanden worden toegediend, maar kortere regimes (6 maanden) kunnen in individuele situaties worden overwogen vanwege de cardiotoxische effecten van trastuzumab, het zal echter niet routinematig worden gegeven met anthracyclines.

Aangezien er momenteel geen gegevens zijn over de potentiële verschillen in de farmacodynamica en farmacokinetiek, en bijgevolg de werkzaamheid en veiligheid van sacubitril/valsartan profylactische behandeling bij patiënten met borstkanker en systemische therapie, kunnen er genetische biomarkers zijn die de gevoeligheid van ziekten en prognose definiëren, evenals de reactie op de behandeling. Voor elke patiënt die geïnformeerde toestemming geeft om deel te nemen aan het onderzoek, zal een extra bloedmonster worden genomen bij het eerste bezoek. Na voltooiing van de studie zal de subanalyse van de proef worden geprobeerd op basis van het genetische profiel dat gericht is op het definiëren van het genetische patroon dat de respons op Sacubitril/Valsartan karakteriseert voor het voorkomen van cardiotoxiciteit veroorzaakt door anthracyclines en/of anti-Her-2 gerichte medicijnen.

Bij het screeningbezoek en voltooiing van het onderzoek zal de patiënt TTE ondergaan, die volgens de recente ESC-richtlijnen voor cardio-oncologie is gedefinieerd als de eerstelijnsmodaliteit bij de beoordeling van de cardiale functie bij oncologische patiënten. De beoordeling van LVEF met het gebruik van 3D-echocardiografie zal bij alle patiënten de voorkeur hebben, hoewel in geselecteerde gevallen een tweedimensionale LVEF-beoordeling zal worden geaccepteerd. Bij elke patiënt zal de beoordeling van de wereldwijde longitudinale spanning worden aanbevolen. De onderzoeker die de echocardiografie uitvoert, zal blind zijn voor het randomisatieschema van de patiënt. Alle afbeeldingen worden naar het kernlaboratorium gestuurd. De kwaliteit van leven zal worden beoordeeld met de 36-item Short Form Survey (SF-36) vragenlijst tijdens het screeningbezoek en bij de voltooiing van de studie.

Laboratoriumtests De details van de bloedtesten die tijdens elk studiebezoek worden uitgevoerd, worden weergegeven in tabel 4. Alle bloedmonsters zullen worden uitgevoerd bij vasten, op de dag van de studiebezoeken, en geanalyseerd in de lokale laboratoria van de drie deelnemende oncologiecentra. Het bloedmonster voor genetische testen bij patiënten die een extra toestemming voor genetische evaluatie ondertekenen, zal alleen worden verzameld tijdens het screeningbezoek en lokaal worden opgeslagen voor de uiteindelijke overdracht naar de biobank van het Maria Sklodowska -Curie Institute - Oncology Center (MSCI), Gliwice, Polen voor verdere analyses. Hooggevoeligheid Cardiale troponine (met een voorkeur om cardiale troponine T boven troponine I te meten vanwege eerder beschreven variabiliteit in de resultaten van deze laatste), evenals N-terminaal prohormoon van hersen natriuretische peptide (NT-PROBNP), wordt beoordeeld met behulp van assays bij de lokale laboratoria van de lokale laboratoria van de lokale laboratoria van de lokale laboratoria van de lokale laboratoria van de lokale laboratoria van de lokale laboratoria van de lokale laboratoria van de lokale laboratoria van de lokale laboratoria. De verantwoordelijke arts, of zoals ondersteund door de lokale behandelingsprotocollen die zijn vastgesteld door de deelnemende centra en met verwijzing naar de ESC-richtlijnen voor cardio-oncologie. De onderzoekers zullen blind zijn voor de randomisatieresultaten van de patiënten.

Interventie in het geval van HF -ontwikkeling op basis van de eerdere studies, wordt geschat dat ongeveer 20% van de patiënten uit de placebo -arm en 10% van de studie -geneesmiddelenarm een ​​bepaalde mate van cardiotoxiciteit kunnen ontwikkelen en de introductie van cardioprotectieve middelen vereisen. De diagnose van CTRCD moet gebaseerd zijn op de beoordeling van TTE en/of hoge gevoeligheid harttroponine, evenals NT-proBNP. De interventie in het geval van de ontwikkeling van ofwel symptomatisch, of asymptomatische CTRCD moet in lijn zijn met de huidige ESC-richtlijnen voor cardio-oncologie en kan stopzetting of tijdelijke onderbreking van chemotherapie of voortzetting van de behandeling van de behandeling van de patiënt omvatten, terwijl de studie-medicijn/placebo kan worden beëindigd of voortgezet, afhankelijk van de ernst van de CTRCD.