Sacubitrilo/Valsartán en la prevención primaria de la cardiotoxicidad del tratamiento sistemático del cáncer de mama (MAINSTREAM)

Mainstream es un ensayo clínico prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, grupal paralelo, iniciado por investigadores. El estudio funciona para demostrar la diferencia entre los grupos en el punto final primario, que se ha definido como la aparición de una disminución en la FEVI en ≥ 5% evaluado por ecocardiografía transtorácica (TTE) dentro de los 24 meses. Aproximadamente 600 pacientes serán reclutados en tres centros de oncología polacos suprarregionales terciarios. De esos pacientes, después de una deserción estimada, durante la fase única de la actualización del fármaco a la dosis objetivo, 480 se asignará al azar en una relación 1: 1 en sacubitrilo/valsartán o placebo coincidente.

En resumen, los pacientes con cáncer de seno confirmado histológicamente y evaluados fenotípicamente en una etapa temprana, definidas como etapas I-III y Etapa IV oligometastástica, con un plan de tratamiento radical, que incluye cirugía y el tratamiento sistémico post y/o preoperatorio, se incluirá en el estudio. Los pacientes deben clasificarse en las clases 0-2 del grupo de oncología cooperativa oriental. En el análisis de ecocardiografía basal, la FEVI debe ser ≥50% y los pacientes deben estar en el ritmo sinusal. Los pacientes que se sometieron a terapia previa con antraciclinas y/o radioterapia del lado izquierdo, sufrieron un infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores al estudio, o tengan insuficiencia cardíaca sintomática y clínicamente relevante, se excluirá del estudio. Del mismo modo, los pacientes con contraindicaciones, o propensas a los efectos adversos del fármaco estudiado, que incluye pacientes con hipotensión sintomática, hipercalemia definida como K+ superior a 5.5 mmol/L y una tasa de filtración glomerular estimada (EGFR) <30 ml/min/1.7333 M2 En la visita de detección, también se considerará inelegible para participar en este ensayo. Los pacientes no deben haber estado en tratamiento con ACE-I/ARB/ARNI al menos en las 36 horas anteriores a la inscripción del estudio. Según las Directrices de ESC sobre cardio-oncología, los criterios de inclusión y exclusión para el ensayo definen la gran mayoría de la población estudiada en el riesgo bajo o moderado de disfunción cardíaca relacionada con la terapia del cáncer (CTRCD), sin embargo, la inclusión de pacientes con alto riesgo de cualquiera de antraciclina o anti anti-uvasciadas a CTRCD, tal como pacientes de edad. No se considerarán pacientes de muy alto riesgo elegibles para la inscripción.

Después de la evaluación de los criterios de inclusión y exclusión, y todos los exámenes, incluida la evaluación de la ecocardiografía, los pacientes comenzarán la fase de tratamiento sin ciego con sacubitrilo/valsartán durante la visita de detección. El estudio de resonancia magnética se puede realizar de acuerdo con la disponibilidad del método en cada instalación participante. La dosificación inicial del fármaco será de 49/51 mg dos veces al día, lo que debe actualizarse a la dosis objetivo de 97/103 mg dos veces al día en la visita programada a los 6-8 días desde la evaluación inicial y la introducción de fármacos, la tolerancia. Después de más de 6-8 días de tratamiento único con ciego con dosis objetivo de sacubitrilo/valsartán, proporcionando una tolerancia satisfactoria del fármaco, los pacientes se someterán a aleatorización en la visita de aleatorización.

Proporcionar el consentimiento informado firmado por el paciente es totalmente elegible para la aleatorización y se sometió al régimen de tratamiento de estudio único con ceñados con una tolerancia satisfactoria, el paciente será aleatorizado con el uso de un sistema de aleatorización centralizado y centralizado, cegado a las características del paciente, a cualquier grupo intervencionista, que se administrará con sacubitrilo/valsartán o el grupo plusbo. El sistema asignará dinámicamente a los pacientes a los dos grupos en una relación 1: 1.

Después de la aleatorización, los pacientes seguirán el tratamiento con sacubitril/valsartán o un placebo coincidente, durante un máximo de 24 meses. Durante este período, se planifican tres visitas al estudio, a los 3 meses, 12 meses y 24 meses de la aleatorización. En cada visita, los pacientes serán evaluados para la presentación médica, se someterán a estudios de laboratorio e imágenes, y serán evaluados para la presencia de eventos adversos. En los pacientes, que no podrán tolerar la dosis objetivo del fármaco de estudio de 97/103 mg dos veces al día, la dosis puede titular a 49/51 mg dos veces al día a la discreción del investigador (después de haber considerado si existe algún otro medicamento concomitante que pueda actuar como un contribuyente paralelo a la menor tolerancia del fármaco). Si la dosis de 49/51 mg dos veces al día no se puede tolerar, la dosis podría reducirse temporalmente a la mitad durante un período de dos semanas. Sin embargo, si después de ese período, la actualización de la dosis es imposible, los pacientes deberán excluirse de una mayor participación en el ensayo. Se recomienda encarecidamente a los médicos a fomentar la continuación de la dosis objetivo del medicamento del estudio, en función de su evaluación de la condición del paciente.

El punto final primario del estudio se ha definido como la aparición de una reducción en la FEVI en ≥ 5% evaluado por TTE en 24 meses. Entre los puntos finales secundarios del estudio, se analizará el punto final compuesto clínico de la muerte por cualquier causa o hospitalización por insuficiencia cardíaca y sus componentes, así como el amplio espectro de ecocardiográficos, electrocardiográficos, laboratorio y resultados clínicos, incluida la CTRCD que resulta en la necesidad de implementar el tratamiento consistente con las directrices de EV en cardio-oncología. Para mantener la mayor objetividad, todos los exámenes realizados en relación con el estudio, incluida la ecocardiográfica, electrocardiográfica y los análisis de imágenes de resonancia magnética se enviarán utilizando la opción 3D imageCom (TomTec Imaging Systems GmbH, Alemania), una modalidad múltiple, el Vendor -Neutral -NEUTRAL 3D/4D Viewer, a los que se analizarán dos resultados, los resultados de los dos, los resultados se analizarán a los dos. Estado de aleatorización del paciente.

Tratamiento del cáncer de mama Los pacientes deben ser tratados de acuerdo con los protocolos estándar de los centros participantes, con la intención del tratamiento radical basado en la escisión quirúrgica del cáncer, con la adición de quimioterapia y/o radioterapia pre o post-quirúrgica. La elección del esquema de tratamiento oncológico será a discreción del oncólogo tratante y se realizará después del análisis del riesgo de recurrencia, la respuesta potencial a un tipo particular de tratamiento, con la consideración de posibles efectos adversos relacionados con el fármaco y las comorbilidades y preferencias del paciente. Todas las decisiones, incluido el esquema de terapia, se realizarán de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Polaca de Oncología Clínica.

La quimioterapia preoperatoria y postoperatoria con medicamentos alquilantes, que incluyen antraciclinas, generalmente en regímenes de múltiples fármacos, comenzarán con mayor frecuencia, con el inicio de antraciclinas (4 ciclos o 3 ciclos de CE). En el tratamiento perioperatorio de rutina, el trastuzumab se administrará ̨ durante 12 meses, pero los regímenes más cortos (6 meses) pueden considerarse en situaciones individuales, sin embargo, debido a los efectos cardiotóxicos de trastuzumab, no se administrará de manera rutinaria de manera concomitante con las antracinas.

Como actualmente no hay datos sobre las posibles diferencias en la farmacodinámica y la farmacocinética, y en consecuencia la eficacia y la seguridad del tratamiento profiláctico de sacubitrilo/valsartán en pacientes con cáncer de mama y terapia sistémica, puede haber biomarcadores genéticos que definen la susceptibilidad y el pronóstico de la enfermedad, así como la respuesta al tratamiento. Para cada paciente que otorga consentimiento informado para participar en el estudio, se tomará una muestra de sangre adicional en la primera visita. Después de completar el estudio, el subanálisis del ensayo se intentará en función del perfil genético con el objetivo de definir el patrón genético que caracteriza la respuesta al sacubitril/valsartán para la prevención de la cardiotoxicidad causada por las antraciclinas y/o los medicamentos dirigidos antiher 2.

En la visita de detección y la finalización del estudio, el paciente se someterá a TTE, que según las recientes pautas de ESC sobre cardio-oncología se ha definido como la modalidad de primera línea en la evaluación de la función cardíaca en pacientes oncológicos. Se preferirá la evaluación de la FEVI con el uso de ecocardiografía 3D en todos los pacientes, aunque en casos seleccionados se aceptará una evaluación de la FEVI bidimensional. En cada paciente, se recomendará la evaluación de la tensión longitudinal global. El investigador que realiza la ecocardiografía estará cegado al esquema de aleatorización del paciente. Todas las imágenes se enviarán al laboratorio central. La calidad de vida se evaluará con el cuestionario de la encuesta de forma corta de 36 ítems (SF-36) en la visita de detección y al finalizar el estudio.

Pruebas de laboratorio Los detalles de los análisis de sangre realizados durante cada visita de estudio se presentan en la Tabla 4. Todas las muestras de sangre se realizarán en el ayuno, el día de las visitas al estudio, y se analizarán en los laboratorios locales de los tres centros de oncología participantes. La muestra de sangre para las pruebas genéticas en pacientes que firman un consentimiento adicional para la evaluación genética se recopilará solo en la visita de detección y almacenada localmente para la transferencia eventual al biobanco del Instituto Maria Sklodowska -Curie - Centro de Oncología (MSCI), Gliwice, Poland para análisis adicionales. Troponina cardíaca de alta sensibilidad (con la preferencia por medir la troponina cardíaca T sobre la troponina I debido a la variabilidad descrita previamente en los resultados de este último), así como la prohibición de la prohibición de péptidos natriuréticos cerebrales (NT-proBNP), se les será mediante la prohibición de los laboratorios locales de los centros oncológicos de los estudios durante el tiempo y los visitantes de los estudios durante el tiempo y los visitantes de los estudios y los visitantes de los estudios y el tiempo que sean necesarios en cualquier momento. médico a cargo, o según lo respaldado por los protocolos de tratamiento locales establecidos por los centros participantes y con referencia a las pautas de ESC sobre cardio-oncología. Los investigadores estarán cegados a los resultados de aleatorización de los pacientes.

Intervención En caso de desarrollo de HF basado en los estudios anteriores, se estima que aproximadamente el 20% de los pacientes del brazo placebo y el 10% del brazo de drogas del estudio podrían desarrollar un cierto grado de cardiotoxicidad y requerir la introducción de agentes cardioprotectores. El diagnóstico de CTRCD debe basarse en la evaluación de TTE y/o troponina cardíaca de alta sensibilidad, así como NT-ProBNP. La intervención en caso de desarrollo de CTRCD sintomático o asintomático debe estar en línea con las directrices de ESC actuales sobre cardio-oncología y puede incluir la interrupción o interrupción temporal de la quimioterapia, o la continuación del tratamiento con monitoreo exhaustivo del paciente, mientras que el fármaco de estudio/placebo puede ser terminado o continuo, dependiendo de la gravedad de la CTRCD.