Sacubitril/Valsartan na PREVENÇÃO PRIMÁRIA DA CARDIOTOXICIDADE DO TRATAMENTO SISTEMÁTICO DO CÂNCER DE MAMA (MAINSTREAM)

O mainstream é um ensaio clínico prospectivo, multicêntrico, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, paralelo e iniciado pelo investigador. O estudo é alimentado para demonstrar a diferença entre os grupos no ponto final primário, que foi definido como a ocorrência de uma diminuição na FEVE em ≥ 5% avaliada por ecocardiografia transtorácica (TTE) dentro de 24 meses. Aproximadamente 600 pacientes serão recrutados em três centros de oncologia polonesa supraregional terciária. Desses pacientes, após um abandono estimado, durante a fase única da aceitação do medicamento na dose alvo, 480 serão randomizados na proporção de 1: 1 em sacubitril/valsartan ou placebo correspondente.

Em resumo, pacientes com câncer de mama confirmados histologicamente e avaliados fenotipicamente em um estágio inicial, definido como estágios I-III e estágio IV oligometastático, com um plano de tratamento radical, que inclui cirurgia e tratamento sistêmico pós-e/ou pré-operatório, será incluído no estudo. Os pacientes devem ser classificados nas classes 0-2 do grupo de oncologia cooperativa oriental. Na análise de ecocardiografia da linha de base, a FEVE deve ser ≥50% e os pacientes devem estar no ritmo sinusal. Os pacientes submetidos a terapia anterior com antraciclinas e/ou radioterapia do lado esquerdo, sofreram infarto do miocárdio dentro dos 3 meses anteriores ao estudo ou terem insuficiência cardíaca sintomática e clinicamente relevante, serão excluídos do estudo. Da mesma forma, pacientes com contra -indicações, ou propensos aos efeitos adversos do medicamento estudado, que inclui pacientes com hipotensão sintomática, hipercalemia definida como K+ superior a 5,5 mmol/L e taxa de filtração glomerular estimada (EGFR) <30 ml/min/1,73 M2 Na visita de exibição, também será considerado inelegível para participar deste julgamento. Os pacientes não devem estar em tratamento com ACE-I/ARB/ARNI pelo menos nas 36 horas anteriores à inscrição no estudo. De acordo com as diretrizes do ESC sobre cardio-oncologia, os critérios de inclusão e exclusão para o estudo definem a grande maioria da população estudada no risco baixo ou moderado de disfunção cardíaca relacionada à terapia do câncer (CTRCD), no entanto, a inclusão de pacientes com alto risco de AGENCD-8-ASMATION. Nenhum paciente de alto risco será considerado elegível para a inscrição.

Após a avaliação dos critérios de inclusão e exclusão e todos os exames, incluindo a avaliação do ecocardiografia, os pacientes iniciarão a fase de tratamento com sacubitril/valsartan, durante a visita de triagem. O estudo de ressonância magnética pode ser realizado de acordo com a disponibilidade do método em cada instalação participante. A dosagem inicial do medicamento será 49/51 mg duas vezes ao dia, o que deve ser aumentado na dose alvo de 97/103 mg duas vezes ao dia na execução de 6-8 dias após a avaliação inicial e a introdução do medicamento, a permissão de tolerância. Após 6-8 dias de tratamento exclusivo com a dose alvo de sacubitril/valsartan, fornecendo tolerância satisfatória do medicamento, os pacientes serão submetidos à randomização na visita à randomização.

Fornecer o paciente assinado o consentimento informado, é totalmente elegível para randomização e passou por um regime de tratamento de estudo único com tolerância satisfatória, o paciente será randomizado com o uso de um sistema de randomização eletrônico e centralizado, cegado às características do paciente, para o grupo intervencionista, que será administrado com sacuditril/valsartan, ou o grupo, que será administrado. O sistema alocará dinamicamente os pacientes aos dois grupos na proporção de 1: 1.

Após a randomização, os pacientes seguirão o tratamento com sacubitril/valsartan ou um placebo correspondente, por um máximo de 24 meses. Durante esse período, três visitas de estudo são planejadas, em 3 meses, 12 meses e 24 meses após a randomização. Em cada visita, os pacientes serão avaliados para a apresentação médica, sofrerem estudos de laboratório e imagem e serão avaliados quanto à presença de eventos adversos. Em pacientes, que não conseguirão tolerar a dose-alvo do medicamento de estudo de 97/103 mg duas vezes ao dia, a dose pode ser titrada para 49/51 mg duas vezes ao dia a critério do investigador (depois de considerar se há algum outro medicamento concomitante que possa atuar como contribuinte paralelo à menor tolerância do medicamento). Se a dose de 49/51 mg duas vezes ao dia não puder ser tolerada, a dose poderá ser temporariamente reduzida pela metade por um período de duas semanas. No entanto, se, após esse período, a manutenção da dose for impossível, os pacientes deverão ser excluídos da participação adicional no estudo. Os médicos serão fortemente incentivados a promover a continuação da dose alvo do medicamento do estudo, com base na avaliação da condição do paciente.

O endpoint primário do estudo foi definido como a ocorrência de uma redução na FEVE em ≥ 5% avaliada pelo TTE dentro de 24 meses. Entre os pontos de extremidade secundários do estudo, o endpoint clínico de morte de qualquer causa ou hospitalização por insuficiência cardíaca e seus componentes será analisada, bem como o amplo espectro de ecocardiográfico, eletrocardiográfico, laboratório e diretorias clínicas, incluindo o CTRCD, resultando na necessidade de implementar o tratamento, consistente nas diretorias de Escelas de Escelas, sobre o CTRCD. To maintain utmost objectivity, all examinations performed in relation to the study, including the echocardiographic, electrocardiographic, and magnetic resonance imaging analyses will be sent using 3D option ImageCom (TOMTEC Imaging Systems GmbH, Germany) - a multi-modality, vendor-neutral 3D/4D viewer - to the core laboratory where their results will be analysed by two independent investigators blinded to the patient's status de randomização.

Tratamento do câncer de mama Os pacientes devem ser tratados de acordo com os protocolos padrão dos centros participantes, com a intenção de tratamento radical com base na excisão cirúrgica do câncer, com adição de quimioterapia pré ou pós-cirúrgica e/ou radioterapia. A escolha do esquema de tratamento oncológica será a critério do oncologista do tratamento e será realizada após a análise do risco de recorrência, a resposta potencial a um tipo específico de tratamento, com consideração de possíveis efeitos adversos relacionados a medicamentos e comorbidades e preferências do paciente. Todas as decisões, incluindo o esquema de terapia, serão realizadas de acordo com as recomendações da Sociedade Polonosa de Oncologia Clínica.

A quimioterapia pré-operatória e pós-operatória com medicamentos alquilantes, que incluem antraciclinas, geralmente em regimes de vários medicamentos, começarão mais comumente com o início de antraciclinas (4 ciclos ou 3 ciclos de CE). No tratamento perioperatório de rotina, o trastuzumab será administrado ̨ por 12 meses, mas os regimes mais curtos (6 meses) podem ser considerados em situações individuais, no entanto, devido aos efeitos cardiotóxicos do trastuzumab, não será rotineiramente concomitantemente com antraciclinas.

Como atualmente não existem dados sobre as possíveis diferenças na farmacodinâmica e farmacocinética e, consequentemente, eficácia e segurança do tratamento profilático de sacubitril/valsartan em pacientes com câncer de mama e terapia sistêmica, pode haver biomarcadores genéticos que definem a suscetibilidade e prognóstico da doença, bem como a resposta ao tratamento. Para cada paciente que dá consentimento informado para participar do estudo, uma amostra de sangue adicional será coletada na primeira visita. Após a conclusão do estudo, a subanálise do estudo será tentada com base no perfil genético, com o objetivo de definir o padrão genético que caracteriza a resposta ao sacubitril/valsartan para a prevenção da cardiotoxicidade causada por antraciclinas e/ou medicamentos direcionados ao anti-HER-2.

Na visita de triagem e conclusão do estudo, o paciente sofrerá TTE, que, de acordo com as recentes diretrizes de CEC sobre cardio-oncologia, foi definida como a modalidade de primeira linha na avaliação da função cardíaca em pacientes oncológicos. A avaliação da FEVE com o uso de ecocardiografia 3D será preferida em todos os pacientes, embora em casos selecionados uma avaliação bidimensional da FEVE seja aceita. Em todos os pacientes, será recomendada a avaliação da tensão longitudinal global. O investigador que realiza a ecocardiografia será cego para o esquema de randomização do paciente. Todas as imagens serão enviadas para o laboratório principal. A qualidade de vida será avaliada com o questionário de 36 itens de pesquisa de formato curto (SF-36) na visita de triagem e na conclusão do estudo.

Testes de laboratório Os detalhes dos exames de sangue realizados durante cada visita de estudo são apresentados na Tabela 4. Todas as amostras de sangue serão realizadas no jejum, no dia das visitas ao estudo, e analisadas nos laboratórios locais dos três centros de oncologia participantes. A amostra de sangue para testes genéticos em pacientes que assinaram um consentimento adicional para avaliação genética será coletada apenas na visita de triagem e armazenada localmente para a eventual transferência para o biobank do Instituto Maria Sklodowska -Curie - Centro de Oncologia (MSCI), Gliwice, Polônia para análises posteriores. High-sensitivity cardiac troponin (with a preference to measure cardiac troponin T over troponin I due to previously described variability in the results of the latter), as well as N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide (NT-proBNP), will be assessed using assays at the local laboratories of the participating oncology centres during study visits and at any time when deemed necessary by the médico encarregado, ou conforme apoiado pelos protocolos de tratamento local estabelecidos pelos centros participantes e com referência às diretrizes da ESC sobre cardio-oncologia. Os investigadores ficarão cegos para os resultados de randomização dos pacientes.

Intervenção Em caso de desenvolvimento de IC com base nos estudos anteriores, estima -se que aproximadamente 20% dos pacientes do braço placebo e 10% do braço do medicamento do estudo possam desenvolver um certo grau de cardiotoxicidade e requer introdução de agentes cardioprotetores. O diagnóstico de CTRCD deve ser baseado na avaliação do TTE e/ou troponina cardíaca de alta sensibilidade, bem como no NT-proBNP. A intervenção em caso de desenvolvimento de CTRCD sintomática ou assintomática deve estar alinhada com as diretrizes atuais da ESC sobre cardio-oncologia e pode incluir a descontinuação ou a interrupção temporária da quimioterapia ou a continuação do tratamento com monitoramento completo dos pacientes, enquanto o medicamento/placebo do estudo pode ser terminado ou continuado, dependendo da gravação da CTRC.