Sacubitril/Valsartan i PriMær forebyggelse af kardiotoksiciteten af ​​systematisk brystkræftbehandling (MAINSTREAM)

Mainstream er en potentiel, multicentre, randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblind, parallel-gruppe, efterforskerinitieret klinisk forsøg. Undersøgelsen er drevet til at demonstrere forskellen mellem grupperne i det primære slutpunkt, som er blevet defineret som forekomsten af ​​et fald i LVEF med ≥ 5% vurderet ved transthoracic echocardiografi (TTE) inden for 24 måneder. Cirka 600 patienter vil blive rekrutteret i tre tertiære supraregionale poleringscentre. Af disse patienter, efter et estimeret frafald, i den enkeltblindede fase af lægemiddelopfanget til måldosis, vil 480 blive randomiseret i et forhold på 1: 1 til sacubitril/valsartan eller matchende placebo.

Kort sagt, patienter med histologisk bekræftet og fænotypisk vurderet brystkræft på et tidligt tidspunkt, defineret som trin I-III og oligometastatisk IV-trin, med en radikal behandlingsplan, der inkluderer kirurgi og post- og/eller præoperativ systemisk behandling, vil blive inkluderet i undersøgelsen. Patienterne skal klassificeres i 0-2-klasser i den østlige kooperative onkologi-gruppe. I baseline -ekkokardiografianalysen skal LVEF være ≥50%, og patienterne skal være i sinusrytmen. Patienterne, der gennemgik forudgående terapi med anthracycliner og/eller venstresidet strålebehandling, led af myokardieinfarkt inden for de foregående 3 måneder før undersøgelsen eller har symptomatisk, klinisk relevant hjertesvigt, vil blive udelukket fra undersøgelsen. Tilsvarende er patienter med kontraindikationer eller tilbøjelige til de skadelige virkninger af det studerede lægemiddel, som inkluderer patienter med symptomatisk hypotension, hyperkalæmi defineret som K+ højere end 5,5 mmol/L og estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR) <30 ml/min/1,73 M2 på screeningsbesøget vil også blive betragtet som uberettigede til at deltage i denne undersøgelse. Patienter må ikke have været på behandling med ACE-I/ARB/ARNI i det mindste i de 36 timer før tilmelding af undersøgelsen. I henhold til ESC-retningslinjerne for cardio-onkologi definerer inkluderings- og ekskluderingskriterierne for forsøget langt de fleste af den studerede population i den lave eller moderate risiko for kræftterapi-relateret hjerte-dysfunktion (CTRCD), men inkluderingen af ​​patienter med høj risiko for enten anthracycline- eller anti-her-2-associeret CTRCD, som patienter med patienter ≥ 80, er nothracy. Ingen meget højrisikopatienter vil blive betragtet som berettigede til tilmelding.

Efter vurdering af inkluderings- og ekskluderingskriterier og alle undersøgelser, herunder ekkokardiografipurderingen, vil patienterne begynde den enkeltblindede behandlingsfase med Sacubitril/Valsartan under screeningsbesøget. MR -undersøgelsen kan udføres i henhold til tilgængeligheden af ​​metoden i hver deltagende facilitet. Den indledende dosering af lægemidlet vil være 49/51 mg to gange dagligt, hvilket bør oppitreres til måldosis på 97/103 mg to gange dagligt på det run-in-visit, der er planlagt 6-8 dage fra den indledende evaluering og medikamentindføring, tolerance tillader det. Efter yderligere 6-8 dage med enkeltblindet behandling med måldosis af sacubitril/valsartan, der giver tilfredsstillende tolerance af lægemidlet, vil patienterne gennemgå randomisering ved randomiseringsbesøget.

Tilvejebringelse af patienten, der er underskrevet informeret samtykke, er fuldt ud berettiget til randomisering og gennemgik det enkeltblindede undersøgelsesbehandlingsregime med tilfredsstillende tolerance, vil patienten blive randomiseret med brugen af ​​et elektronisk, centraliseret randomiseringssystem, blindet for patientens egenskaber, til enten interventionsgruppe, som administreres med saystler/valsartan eller placeringsgruppen. Systemet vil dynamisk tilfældigt tildele patienter til de to grupper i et forhold på 1: 1.

Efter randomisering vil patienterne følge behandling med enten Sacubitril/Valsartan eller en matchende placebo i højst 24 måneder. I denne periode planlægges tre undersøgelsesbesøg efter 3 måneder, 12 måneder og 24 måneder fra randomisering. Ved hvert besøg vurderes patienterne for den medicinske præsentation, gennemgår laboratorie- og billeddannelsesundersøgelser og vurderes for tilstedeværelsen af ​​bivirkninger. Hos patienter, der ikke vil være i stand til at tolerere måldosis af undersøgelsesmedicinen på 97/103 mg to gange dagligt, kan dosis nedtitreres til 49/51 mg to gange dagligt efter efterforskerens skøn (efter at have overvejet, om der er nogen anden samtidig medicin, der kan fungere som en parallel bidrag til den nedre tolerance af lægemidlet). Hvis dosis på 49/51 mg to gange dagligt ikke kan tolereres, kunne dosis midlertidigt sænkes med halvdelen i en periode på to uger. Men hvis oppitreringen af ​​dosis efter denne periode er umulig, skal patienterne udelukkes fra yderligere deltagelse i forsøget. Lægerne vil blive stærkt opfordret til at fremme fortsættelsen af ​​måldosis af undersøgelsesmedicinen, baseret på deres vurdering af patientens tilstand.

Undersøgelsens primære slutpunkt er defineret som forekomsten af ​​en reduktion i LVEF med ≥ 5% vurderet af TTE inden for 24 måneder. Blandt de sekundære slutpunkter i undersøgelsen vil det kliniske sammensatte endpoint af død af enhver årsag eller hospitalisering af hjertesvigt og dens komponenter blive analyseret, såvel som det brede spektrum af ekkokardiografisk, elektrokardiografiske laboratorier og kliniske resultater, herunder CTRCD, hvilket resulterer i behovet for at implementere behandlingssammenhæng med ESC-retningslinjerne og cardio-oncology. For at opretholde den største objektivitet, vil alle undersøgelser, der udføres i relation til undersøgelsen, herunder den ekkokardiografiske, elektrokardiografiske og magnetiske resonansafbildningsanalyser, sendes ved hjælp af 3D -option Imagecom (Tomtec Imaging Systems GmbH, Tyskland) - en multi -modalitet, lever -neutral 3D/4D -seer - til Core Laboratory Laboratory Laboratory, hvor deres resultater vil blive analyse Patientens randomiseringsstatus.

Brystkræftbehandling Patienterne skal behandles i henhold til standardprotokollerne for de deltagende centre med den hensigt at radikal behandling baseret på den kirurgiske excision af kræft, med tilsætning af enten før- eller postkirurgisk kemo- og/eller strålebehandling. Valget af skemaet med onkologisk behandling vil være efter den behandlende onkologs behandlende og vil blive udført efter analyse af risikoen for tilbagefald, den potentielle respons på en bestemt type behandling under hensyntagen til mulige lægemiddelrelaterede bivirkninger og patientens co-morbiditeter og præferencer. Alle beslutninger, inklusive terapiplanen, vil blive udført i overensstemmelse med anbefalingerne fra det polske samfund for klinisk onkologi.

Preoperativ og postoperativ kemoterapi med alkylerende medikamenter, der inkluderer anthracycliner, normalt i multi-lægemiddelregimer, begynder oftest med initiering af anthracycliner (4 cyklusser eller 3 cyklusser af EC). Ved rutinemæssig perioperativ behandling administreres trastuzumab i 12 måneder, men kortere regimer (6 måneder) kan overvejes i individuelle situationer, men på grund af de kardiotoksiske virkninger af trastuzumab, vil det ikke rutinemæssigt gives samtidig med anthracycliner.

Da der i øjeblikket ikke er nogen data om de potentielle forskelle i farmakodynamikken og farmakokinetikken, og følgelig effektivitet og sikkerhed for sacubitril/valsartan -profylaktisk behandling hos patienter med brystkræft og systemisk terapi, kan der være genetiske biomarkører, der definerer sygdomsfølsomheden og prognosen, samt responsen til behandling. For hver patient, der giver informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen, vil der blive taget en ekstra blodprøve ved det første besøg. Efter afslutningen af ​​undersøgelsen vil subanalysen af ​​forsøget blive forsøgt baseret på den genetiske profil, der sigter mod at definere det genetiske mønster, der karakteriserer responsen på Sacubitril/Valsartan til forebyggelse af kardiotoksicitet forårsaget af anthracycliner og/eller anti-her-2 målrettede lægemidler.

Ved screeningsbesøg og afslutning af undersøgelsen vil patienten gennemgå TTE, som i henhold til de nylige ESC-retningslinjer for cardio-onkologi er blevet defineret som den første linjemodalitet i vurderingen af ​​hjertefunktion hos onkologiske patienter. Evalueringen af ​​LVEF ved anvendelse af 3D-ekkokardiografi vil blive foretrukket hos alle patienter, skønt en to-dimensionel LVEF-vurdering accepteres. Hos enhver patient anbefales vurderingen af ​​den globale langsgående stamme. Undersøgeren, der udfører ekkokardiografi, vil blive blændet for patientens randomiseringsordning. Alle billeder vil blive sendt til kernelaboratoriet. Livskvaliteten vurderes med spørgeskemaet 36-punkts kortformundersøgelse (SF-36) ved screeningsbesøget og ved afslutningen af ​​undersøgelsen.

Laboratorieundersøgelser Detaljerne om blodprøver udført under hvert undersøgelsesbesøg er vist i tabel 4. Alle blodprøver udføres på faste, på dagen for undersøgelsesbesøgene og analyseres i de lokale laboratorier i de tre deltagende onkologicentre. Blodprøven til genetisk testning hos patienter, der underskriver et yderligere samtykke til genetisk evaluering, vil kun blive indsamlet på screeningsbesøget og gemt lokalt til den eventuelle overførsel til biobank af Maria Sklodowska -Curie Institute - Oncology Center (MSCI), Gliwice, Polen til yderligere analyser. High-sensitivity cardiac troponin (with a preference to measure cardiac troponin T over troponin I due to previously described variability in the results of the latter), as well as N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide (NT-proBNP), will be assessed using assays at the local laboratories of the participating oncology centres during study visits and at any time when deemed Nødvendigt af den læge, eller som understøttet af de lokale behandlingsprotokoller, der er fastlagt af de deltagende centre, og med henvisning til ESC-retningslinjerne for cardio-onkologi. Efterforskerne vil blive blændet for patienternes randomiseringsresultater.

Intervention I tilfælde af HF -udvikling baseret på de tidligere undersøgelser estimeres det, at ca. 20% af patienterne fra placebo -armen og 10% af undersøgelsesmedicinen kan udvikle en vis grad af kardiotoksicitet og kræve introduktion af hjertebeskyttende midler. Diagnosen af ​​CTRCD skal være baseret på vurderingen af ​​TTE og/eller højfølsomheds hjerte-troponin såvel som NT-ProbNP. Interventionen i tilfælde af udvikling af enten symptomatisk eller asymptomatisk CTRCD bør være i tråd med de nuværende ESC-retningslinjer for cardio-onkologi og kan omfatte seponering eller midlertidig afbrydelse af kemoterapi eller fortsættelse af behandling med grundig patientovervågning, mens undersøgelsesmedicin/placebo kan afsluttes eller fortsættes, afhængigt af sværhedsgraden af ​​CTRCD.