Sacubitril/Valsartan i primær forebygging av kardiotoksisiteten ved systematisk brystkreftbehandling (MAINSTREAM)

Mainstream er en prospektiv, multisenter, randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind, parallellgruppe, etterforskerinitiert klinisk studie. Studien er drevet for å demonstrere forskjellen mellom gruppene i det primære endepunktet, som er blitt definert som forekomsten av en reduksjon i LVEF med ≥ 5% vurdert ved transthorakisk ekkokardiografi (TTE) innen 24 måneder. Omtrent 600 pasienter vil bli rekruttert i tre tertiære suparegionale polske onkologisentre. Av disse pasientene, etter et estimert frafall, i løpet av den enkeltblindede fasen av medikamentopptitrering til måldosen, vil 480 bli randomisert i et forhold på 1: 1 til sacubitril/valsartan eller matchende placebo.

I korte trekk vurderte pasienter med histologisk bekreftet og vurdert brystkreft på et tidlig stadium, definert som trinn I-III og oligometastatisk IV-trinn, med en radikal behandlingsplan, som inkluderer kirurgi og post- og/eller preoperativ systemisk behandling, inkludert i studien. Pasientene må klassifiseres i 0-2-klassene i Eastern Cooperative Oncology Group. I baseline -ekkokardiografianalysen må LVEF være ≥50% og pasientene må være i sinusrytmen. Pasientene som gjennomgikk tidligere terapi med antracykliner og/eller venstresidig strålebehandling, led av hjerteinfarkt i løpet av de foregående 3 månedene før studien, eller har symptomatisk, klinisk relevant hjertesvikt, vil bli ekskludert fra studien. Tilsvarende pasienter med kontraindikasjoner, eller utsatt for bivirkningene av det studerte medikamentet, som inkluderer pasienter med symptomatisk hypotensjon, hyperkalemi definert som K+ høyere enn 5,5 mmol/L og estimert glomerulær filtreringshastighet (EGFR) <30 ml/min/1.73 M2 på visningsbesøket, vil også bli ansett som ikke kvalifisert til å delta i denne rettssaken. Pasientene må ikke ha vært på behandling med ACE-I/ARB/ARNI i det minste i løpet av 36 timene før påmelding. I henhold til ESC-retningslinjene for kardio-onkologi, definerer inkluderings- og eksklusjonskriteriene for forsøket det store flertallet av den undersøkte populasjonen i lav- eller moderat risiko for kreftterapi-relatert hjertedysfunksjon (CTRCD), men som er umulig, men ikke-AG-AG-AG-AG-AG-AG-AG-AG-AG-AG-AG-AG-AG-AG-AG-AG-en AG-AGL-en-AGL-er, men som ikke er umulig. Ingen veldig høyrisikopasienter vil bli ansett som kvalifisert for påmelding.

Etter vurdering av inkluderings- og eksklusjonskriterier, og alle undersøkelser, inkludert ekkokardiografivurderingen, vil pasientene begynne den enkeltblindede fasen av behandlingen med Sacubitril/Valsartan under screeningsbesøket. MR -studien kan utføres i henhold til tilgjengeligheten av metoden i hvert deltakende anlegg. Den innledende doseringen av medikamentet vil være 49/51 mg to ganger daglig, noe som skal bli upitert til måldosen på 97/103 mg to ganger daglig ved innkjøringen planlagt 6-8 dager fra den første evalueringen og medikamentell introduksjon, toleranse tillater. Etter ytterligere 6-8 dager med enblindet behandling med måldose av sacubitril/valsartan, og gir tilfredsstillende toleranse for stoffet, vil pasientene gjennomgå randomisering ved randomiseringsbesøket.

Ved å gi pasienten signert informert samtykke, er fullt kvalifisert for randomisering, og gjennomgikk det enblindede studiebehandlingsregimet med tilfredsstillende toleranse, vil pasienten bli randomisert ved bruk av et elektronisk, sentralisert randomiseringssystem, blendet til pasientens egenskaper, til enten intervensjonell gruppe. Systemet vil dynamisk tildele pasienter dynamisk til de to gruppene i et forhold på 1: 1.

Etter randomisering vil pasientene følge behandlingen med enten Sacubitril/Valsartan eller en matchende placebo, i maksimalt 24 måneder. I løpet av denne perioden er det planlagt tre studiebesøk etter 3 måneder, 12 måneder og 24 måneder fra randomisering. Ved hvert besøk vil pasientene bli vurdert for den medisinske presentasjonen, gjennomgå laboratorie- og avbildningsstudier, og vil bli vurdert for tilstedeværelse av bivirkninger. Hos pasienter, som ikke vil være i stand til å tolerere måldosen for studiemedisinen på 97/103 mg to ganger daglig, kan dosen tesides til 49/51 mg to ganger daglig etter etterforskerens skjønn (etter å ha vurdert om det er noen annen samtidig medisin som kan fungere som en parallell bidragsyter til lavere toleranse av stoffet). Hvis dosen på 49/51 mg to ganger daglig ikke kan tolereres, kan dosen midlertidig senkes med halvparten i en periode på to uker. Imidlertid, hvis ikke dosen etter den perioden er umulig, må pasientene utelukkes fra videre deltakelse i forsøket. Legene vil bli sterkt oppfordret til å fremme fortsettelsen av måldosen av studiemedisinen, basert på deres vurdering av pasientens tilstand.

Det primære endepunktet for studien er blitt definert som forekomsten av en reduksjon i LVEF med ≥ 5% vurdert med TTE i løpet av 24 måneder. Blant de sekundære endepunktene til studien, vil det kliniske sammensatte endepunktet for død fra enhver årsak eller sykehusinnleggelse for hjertesvikt og dens komponenter bli analysert, så vel som det brede spekteret av ekkokardiografisk, elektrokardiografisk, laboratorium og klinisk utfall, inkludert CTRCD som resulterte i behovet for å implementere behandlingen som konsistente med den esc-veiledningen på den kardi-CTCD-en som resulterer i behovet for å implementere behandlingen. For å opprettholde den største objektiviteten, vil alle undersøkelser utført i forhold til studien, inkludert ekkokardiografiske, elektrokardiografiske og magnetiske resonansbildeanalyser, bli sendt ved hjelp av 3D -alternativet ImageCom (Tomtec Imaging Systems GmbH, Tyskland) - en multimodalitet, VENTOR -neutral 3D/4D -Visnings -Visnings -Visker -Visker -Visker -Visker -Visker -Visker -Visker. til pasientens randomiseringsstatus.

Brystkreftbehandling Pasientene skal behandles i henhold til standardprotokollene til de deltakende sentrene, med den hensikt radikal behandling basert på kirurgisk eksisjon av kreft, med tilsetning av enten pre- eller post-kirurgisk kjemo- og/eller strålebehandling. Valget av ordningen med onkologisk behandling vil være etter den behandlende onkologens skjønn og vil bli utført etter analyse av risikoen for tilbakefall, den potensielle responsen på en bestemt type behandling, med vurdering av mulige medikamentrelaterte bivirkninger og pasientens komorbiditeter og preferanser. Alle beslutninger, inkludert terapiplanen, vil bli utført i samsvar med anbefalingene fra Polish Society of Clinical Oncology.

Preoperativ og postoperativ cellegift med alkylerende medisiner, som inkluderer antracykliner, vanligvis i flermedisinske regimer, vil begynne oftest, med initiering av antracykliner (4 sykluser eller 3 sykluser av EC). I rutinemessig perioperativ behandling vil trastuzumab bli administrert̨ i 12 måneder, men kortere regimer (6 måneder) kan vurderes i individuelle situasjoner, men på grunn av de kardiotoksiske effektene av trastuzumab, vil det ikke rutinemessig gitt samtidig med antracykliner.

Siden det foreløpig ikke er data om potensielle forskjeller i farmakodynamikk og farmakokinetikk, og følgelig effektivitet og sikkerhet av sacubitril/valsartan profylaktisk behandling hos pasienter med brystkreft og systemisk terapi, kan det være genetiske biomarkører som definerer sykdomssmottakelsen og prognosen, samt responsen til behandlingen. For hver pasient som gir informert samtykke til å delta i studien, vil en ekstra blodprøve bli tatt ved første besøk. Etter fullføring av studien vil subanalysen av studien bli forsøkt basert på den genetiske profilen som tar sikte på å definere det genetiske mønsteret som karakteriserer responsen til Sacubitril/Valsartan for forebygging av kardiotoksisitet forårsaket av antracykliner og/eller anti-HER-2 målrettede medisiner.

Ved screeningbesøket og fullføringen av studien vil pasienten gjennomgå TTE, som i henhold til de nylige ESC-retningslinjene for kardio-onkologi er blitt definert som førstelinjemodaliteten i vurdering av hjertefunksjon hos onkologiske pasienter. Vurderingen av LVEF med bruk av 3D-ekkokardiografi vil være å foretrekke hos alle pasienter, selv om en todimensjonal LVEF-vurdering i utvalgte tilfeller vil bli akseptert. Hos hver pasient vil vurderingen av global langsgående belastning anbefales. Etterforskeren som utfører ekkokardiografien vil bli blendet for pasientens randomiseringsskjema. Alle bilder vil bli sendt til kjernelaboratoriet. Livskvaliteten vil bli vurdert med spørreskjemaet på 36 elementer (SF-36) ved screeningbesøket og ved fullføringen av studien.

Laboratorietester detaljene om blodprøvene som ble utført under hvert studiebesøk er presentert i tabell 4. Alle blodprøver vil bli utført ved faste, på studiedagen, og analysert i de lokale laboratoriene til de tre deltakende onkologisentrene. Blodprøven for genetisk testing hos pasienter som signerer et ytterligere samtykke for genetisk evaluering, vil bare bli samlet på screeningsbesøket og lagres lokalt for eventuell overføring til biobank av Maria Sklodowska -Curie Institute - Oncology Center (MSCI), Gliwice, Poland for videre analyser. Høyfølsomhet Hjertedroponin (med en preferanse for å måle hjertetroponin T over troponin I på grunn av tidligere beskrevet variabilitet i resultatene fra sistnevnte), så vel som N-terminal prohormon av hjernen som bruker en hvilken som helst peptid (NT-PROBNP), vil bli vurdert ved å bruke til enhver peptid (NT-PROBNP). nødvendig av legen, eller som støttet av de lokale behandlingsprotokollene som er opprettet av de deltakende sentrene og med henvisning til ESC-retningslinjene for kardio-onkologi. Etterforskerne vil bli blendet for pasientenes randomiseringsresultater.

Intervensjon I tilfelle av HF -utvikling basert på de tidligere studiene, anslås det at omtrent 20% av pasientene fra placebo -armen og 10% av medikamentarmen for studien kan utvikle en viss grad av kardiotoksisitet og krever introduksjon av hjertebeskyttende midler. Diagnosen CTRCD bør være basert på vurderingen av TTE- og/eller høysensitivitets hjerte-troponin, så vel som NT-ProBNP. Intervensjonen i tilfelle utvikling av enten symptomatisk eller asymptomatisk CTRCD bør være i tråd med gjeldende ESC-retningslinjer for kardio-onkologi og kan omfatte seponering eller midlertidig avbrudd i cellegift, eller fortsettelse av behandlingen med grundig pasientovervåking, mens studiet medikament/placebo kan avsluttes eller fortsatte, avhengig av CRTR.