체계적 유방암 치료(메인스트림)의 심장 독성의 일차 예방에 사용되는 Sacubitril/Valsartan

주류는 전향 적, 멀티 센터, 무작위 화, 위약 대조, 이중 맹검, 병렬 그룹, 조사자 개시 임상 시험입니다. 이 연구는 1 차 종말점에서 그룹 간의 차이를 입증하기 위해 힘을 얻었으며, 이는 24 개월 이내에 흉부 성 심코 문학 (TTE)에 의해 LVEF 감소의 ≥ 5% 감소로 정의 된 것으로 정의된다. 약 600 명의 환자가 3 개의 3 차 Supraregional Polish Oncology Center에서 모집됩니다. 이 환자들 중에서, 추정 된 탈락 후, 표적 용량에 대한 약물 흡수의 단일 맹검 단계 동안, 480은 Sacubitril/Valsartan 또는 일치하는 위약으로의 1 : 1 비율로 무작위 화 될 것이다.

간단히 말해서, 조직 학적으로 확인되고 표현형 적으로 유방암이 초기 단계에서 유방암을 평가했으며, 단계 I-III 및 oligometastatic IV 단계로 정의되며, 수술 및/또는 수술 전 체계적 치료를 포함하는 급진적 치료 계획을 포함하여 연구에 포함될 것이다. 환자는 Eastern Cooperative Oncology 그룹의 0-2 클래스로 분류되어야합니다. 기준선 심 초음파 분석에서 LVEF는 50% 이상이어야하며 환자는 부비동 리듬에 있어야합니다. 안트라 사이클린 및/또는 왼쪽 방사선 요법으로 사전 치료를받은 환자, 연구 전 3 개월 이내에 심근 경색으로 고통 받거나 증상, 임상 적으로 관련된 심부전이있는 환자는 연구에서 제외됩니다. 마찬가지로, 금기 사항이있는 환자, 또는 증상 저혈압 환자, 5.5 mmol/L보다 높은 K+ 및 추정 사구체 여과율 (EGFR) <30 ml/min/1.73로 정의 된 고 칼륨 혈증을 포함하는 연구 약물의 부작용이 발생하기 쉬운 환자 선별 방문시 M2는이 시험에 참여할 수없는 것으로 간주됩니다. 환자는 적어도 연구 등록 전 36 시간 동안 ACE-I/ARB/ARNI로 치료를받지 않아야합니다. 심장 종양학에 대한 ESC 지침에 따르면, 시험에 대한 포함 및 배제 기준은 암 치료 관련 심장 기능 장애 (CTRCD)의 낮은 또는 중간 위험에서 연구 된 인구의 대다수를 정의하지만, 인류 또는 항 -2-2- 이와 관련된 CTRCD 환자의 높은 위험에 처한 환자의 포함은 불가능하지 않았다. 위험이 높은 환자는 등록 자격이있는 것으로 간주되지 않습니다.

포함 및 제외 기준의 평가 및 심 초음파 평가를 포함한 모든 검사 후, 환자는 스크리닝 방문 동안 Sacubitril/Valsartan으로 치료의 단일 맹장 단계를 시작합니다. MRI 연구는 각 참여 시설에서 방법의 가용성에 따라 수행 될 수 있습니다. 약물의 초기 투여는 하루 2 회 49/51 mg이며, 이는 초기 평가 및 약물 소개, 공차가 허용되는 초기 평가 및 약물 소개로부터 6-8 일에 예정된 런인-방문 시점에서 매일 2 회 97/103 mg의 표적 용량으로 선정되어야한다. Sacubitril/Valsartan의 표적 용량으로 6-8 일의 단일 맹렬한 치료 후, 약물의 만족스러운 내성을 제공하면, 환자는 무작위 배정 방문에서 무작위 화를 겪게됩니다.

환자가 사전에 서명 한 동의를 제공하고, 무작위 배정에 전적으로 자격이 있으며, 만족스러운 내성을 갖는 단일 맹렬한 연구 치료 요법을 받았으며, 환자는 전자, 중앙 집중화 된 무작위 화 시스템을 사용하여 환자의 특성에 눈을 멀게하여 중재 적 그룹으로, Sacubitril/Valsartan, 또는 Plasebo 그룹으로 투여 될 것입니다. 이 시스템은 환자를 1 : 1 비율로 두 그룹에 동적으로 무작위로 할당합니다.

무작위 배정 후, 환자는 Sacubitril/Valsartan 또는 일치하는 위약으로 최대 24 개월 동안 치료를 따릅니다. 이 기간 동안 3 개월, 12 개월 및 24 개월에 무작위 배정으로 3 번의 연구 방문이 계획됩니다. 방문 할 때마다 환자는 의료 프리젠 테이션을 평가하고 실험실 및 영상 연구를 받고 부작용의 존재에 대해 평가 될 것입니다. 하루에 2 회 97/103mg의 연구 약물의 표적 용량을 견딜 수없는 환자의 경우, 복용량은 조사자의 재량에 따라 매일 49/51 mg으로 하향 조정 될 수 있습니다 (약물의 낮은 공차에 대한 평행 기여자로서 작용할 수있는 다른 구성 약물이 있는지 여부를 고려한 후). 일일 2 회 49/51 mg의 용량을 허용 할 수없는 경우, 복용량은 2 주 동안 일시적으로 절반으로 낮아질 수 있습니다. 그러나, 그 기간이 지난 후에 용량의 흡수가 불가능한 경우, 환자는 시험에 대한 추가 참여에서 제외되어야한다. 의사는 환자의 상태에 대한 평가를 바탕으로 연구 약물의 목표 용량의 지속을 촉진하도록 강력히 권장 될 것입니다.

연구의 1 차 평가 변수는 24 개월 내에 TTE에 의해 TTE에 의해 ≥ 5% 감소 된 LVEF 감소의 발생으로 정의되었다. 이 연구의 2 차 종점 중에서, 임의 원인 또는 심부전에 대한 입원으로 인한 임상 복합 종점 및 그 구성 요소와 그 구성 요소와 CTRCD를 포함하여 CTRCD의 ESC 지침에 대한 치료가 필요합니다. 최대한의 객관성을 유지하기 위해, 심 초음파, 심전도 및 자기 공명 영상 분석을 포함하여 연구와 관련하여 모든 시험은 3D 옵션 imagecom (Tomtec Imaging Systems Gmbh, Germany)을 사용하여 전송 될 것입니다. 무작위 화 상태.

유방암 치료 환자는 수술 전 또는 수술 후 화학 및/또는 방사선 요법을 추가하여 암의 외과 적 절제에 기초한 라디칼 치료의 의도로 참여 센터의 표준 프로토콜에 따라 치료해야합니다. 종양 치료 제도의 선택은 치료 종양 전문의의 재량에 달려 있으며 재발 위험 분석, 특정 유형의 치료에 대한 잠재적 반응, 가능한 약물 관련 부작용, 환자의 공동 접종 및 선호도를 고려하여 수행 될 것입니다. 치료 계획을 포함한 모든 결정은 폴란드 임상 종양학 협회의 권고에 따라 수행됩니다.

안트라 사이클린을 포함하는 알킬화 약물을 이용한 수술 전 및 수술 후 화학 요법, 일반적으로 다중 약물 요법에서 안트라 사이클린을 포함하여 안트라 사이클린 (4 사이클 또는 3 사이클의 EC)의 개시와 함께 가장 일반적으로 시작됩니다. 일상적인 수술 전 치료에서, 트라 스투 주맙은 12 개월 동안 투여 될 것이지만, 트라 스투 주맙의 심장 독성 효과로 인해 개별 상황에서는 짧은 요법 (6 개월)이 고려 될 수있다.

현재 약력학 및 약동학의 잠재적 차이, 그리고 결과적으로 유방암 및 전신 요법 환자에서 Sacubitril/Valsartan 예방 치료의 효능 및 안전성 및 안전성 및 질병 감수성 및 예후 증을 정의하는 유전자 바이오 마커 및 치료에 대한 반응이있을 수 있습니다. 연구에 참여하기 위해 사전 동의를 제공하는 각 환자에 대해, 첫 방문시 추가 혈액 샘플이 취해집니다. 연구가 완료된 후, 시험의 하위 분석은 파 큐비 릴/발사르탄에 대한 반응을 특성화하는 유전자 패턴을 정의하는 유전자 프로파일을 기반으로 시도 될 것이다.

연구의 선별 방문 및 완료시, 환자는 TTE를 겪게 될 것입니다. 이는 심장 종양학에 대한 최근 ESC 지침에 따라 종양 학적 환자의 심장 기능 평가의 1 차 양식으로 정의되었습니다. 3D 심장 초음파 검사를 사용한 LVEF의 평가는 모든 환자에서 선호 될 것이지만, 선택된 경우에는 2 차원 LVEF 평가가 받아 들여질 것이다. 모든 환자에서, 글로벌 종 방향 균주의 평가가 권장됩니다. 심 초음파 검사를 수행하는 조사자는 환자의 무작위 화 방식에 눈을 멀게합니다. 모든 이미지는 핵심 실험실로 전송됩니다. 삶의 질은 선별 방문 및 연구 완료시 36 개 항목 단편 설문 조사 (SF-36) 설문지로 평가 될 것입니다.

실험실 테스트 각 연구 방문 중에 수행 된 혈액 검사의 세부 사항은 표 4에 나와 있습니다. 모든 혈액 샘플은 연구 방문 당일 금식시 수행되며 3 개의 참여 종양학 센터의 현지 실험실에서 분석됩니다. 유전자 평가에 대한 추가 동의에 서명 한 환자의 유전자 검사를위한 혈액 샘플은 스크리닝 방문에서만 수집되고 추가 분석을 위해 폴란드 Gliwice의 Maria Sklodowska -Curie Institute (MSCI)의 Biobank로 최종 전달을 위해 로컬로 저장됩니다. 고감도 심장 트로포 닌 (고감도 심장 트로포 닌 (후자의 결과에 대한 가변성으로 인해 트로포 닌 I보다 심장 트로포 닌 T를 측정하는 선호도)과 뇌 나트륨 이뇨 펩티드 (NT-ProBNP)의 N- 말단 프로 호르몬 (NT-ProBNP)의 N- 말단 프로 호르몬은 연구 중에 연구 중 및 종양 중심의 국소 실험실에서 분석을 사용하여 평가 될 것입니다. 담당 의사 또는 참여 센터에서 설립 한 지역 치료 프로토콜과 심장 종양학에 대한 ESC 지침을 참조하여 지원합니다. 연구자들은 환자의 무작위 화 결과에 눈을 멀게 할 것입니다.

중재 이전 연구에 기초한 HF 발달의 경우, 위약 팔로부터의 환자의 약 20%와 연구 약물 암의 10%가 어느 정도의 심장 독성을 개발하고 심장 보호제의 도입이 필요하다고 추정된다. CTRCD의 진단은 NT-ProBNP뿐만 아니라 TTE 및/또는 고감도 심장 트로포 닌의 평가에 기초해야한다. 증상 또는 무증상 CTRCD의 발달시 중재는 심장 종양학에 대한 현재 ESC 지침과 일치해야하며 화학 요법의 중단 또는 일시적 중단 또는 철저한 환자 모니터링으로 치료의 지속을 포함 할 수 있으며, 연구 약물/위약은 CTRCD의 심각성에 따라 종결되거나 계속 될 수 있습니다.