Sacubitril/Valsartan in der Primärprävention der Kardiotoxizität einer systematischen Brustkrebsbehandlung (MAINSTREAM)

Mainstream ist eine prospektive, multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, parallele Gruppe und investierter initiierte klinische Studie. Die Studie wird angetrieben, um den Unterschied zwischen den Gruppen im primären Endpunkt zu demonstrieren, der als das Auftreten einer Abnahme der LVEF um ≥ 5% definiert wurde, die innerhalb von 24 Monaten durch transthorakale Echokardiographie (TTE) bewertet wurden. Ungefähr 600 Patienten werden in drei tertiären supraregionalen polnischen Onkologiezentren rekrutiert. Von diesen Patienten wird nach einem geschätzten Abfall während der einköpfigen Phase der Arzneimittel-Uptitration zur Zieldosis 480 in einem Verhältnis von 1: 1 in Sacubitril/Valsartan oder passendes Placebo randomisiert.

Kurz gesagt, Patienten mit histologisch bestätigten und phänotypisch bewerteten Brustkrebs in einem frühen Stadium, definiert als Stadien I-III und Oligometastatic IV, mit einem radikalen Behandlungsplan, der eine Operation und die post- und/oder präoperative systemische Behandlung umfasst, werden in die Studie einbezogen. Die Patienten müssen in den 0-2-Klassen der Gruppe Ost Cooperative Onkologie eingeteilt werden. In der Basis -Echokardiographie -Analyse muss der LVEF ≥ 50% und die Patienten im Sinusrhythmus sein. Die Patienten, die sich einer vorherigen Therapie mit Anthracyclines und/oder linksseitiger Strahlentherapie unterzogen hatten, litten innerhalb der vorangegangenen 3 Monate vor der Studie unter einem Myokardinfarkt oder haben eine symptomatische, klinisch relevante Herzinsuffizienz aus der Studie. In ähnlicher Weise sind Patienten mit Kontraindikationen oder anfällig für die nachteiligen Wirkungen des untersuchten Arzneimittels, zu der Patienten mit symptomatischer Hypotonie, Hyperkaliämie als K+ höher als 5,5 mmol/l und geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (EGFR) <30 ml/min/1,73 gehören. M2 beim Screening -Besuch wird auch als nicht berechtigt für die Teilnahme an diesem Versuch angesehen. Die Patienten dürfen mindestens 36 Stunden vor der Studienaufnahme nicht mit ACE-I/ARB/ARNI behandelt werden. Laut den ESC-Richtlinien für die Kardioonkologie definieren die Einschluss- und Ausschlusskriterien für die Studie die überwiegende Mehrheit der untersuchten Bevölkerung in dem niedrigen oder moderaten Risiko einer Krebstherapie-bezogenen Herzfunktionsstörung (CTRCD). Es werden keine sehr risikoreichen Patienten als berechtigt für die Einschreibung angesehen.

Nach Bewertung der Einschluss- und Ausschlusskriterien und aller Untersuchungen, einschließlich der Echokardiographie-Bewertung, beginnen die Patienten während des Screening-Besuchs mit der Einklangphase der Behandlung mit Sacubitril/Valsartan. Die MRT -Studie kann gemäß der Verfügbarkeit der Methode in jeder teilnehmenden Einrichtung durchgeführt werden. Die anfängliche Dosierung des Arzneimittels beträgt zweimal täglich 49/51 mg, was zweimal täglich zur Zieldosis von 97/103 mg bei der anfänglichen Bewertung und Einführung von Arzneimitteln, Toleranz, zweimal täglich auf dem Lauf-in-Vis-Vitus nach 6-8 Tagen aufgenommen werden sollte. Nach weiteren 6-8 Tagen mit einem blenden Behandlung mit Zieldosis von Sacubitril/Valsartan, die eine zufriedenstellende Toleranz des Arzneimittels liefert, werden die Patienten beim Randomisierungsbesuch Randomisierung durchlaufen.

Die unterschriebene Einverständniserklärung für den Patienten ist für die Randomisierung voll und ganz berechtigt und hat das eingeblinde Studienbehandlungsschema mit zufriedenstellender Toleranz unterzogen. Der Patient wird mit der Verwendung eines elektronischen, zentralisierten Randomisierungssystems, das für die Eigenschaften des Patienten geblendet, entweder für die Gruppengruppe oder der Place-Group-Gruppe oder der Place-Group-Gruppe randomisiert. Das System wird Patienten in einem Verhältnis von 1: 1 dynamisch zufällig Patienten zu den beiden Gruppen zuweisen.

Nach der Randomisierung folgen die Patienten die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan oder einem passenden Placebo maximal 24 Monate. In diesem Zeitraum sind drei Studienbesuche geplant, nach 3 Monaten, 12 Monaten und 24 Monaten nach der Randomisierung. Bei jedem Besuch werden die Patienten für die medizinische Präsentation bewertet, Labor- und Bildgebungsstudien unterzogen und auf das Vorhandensein unerwünschter Ereignisse bewertet. Bei Patienten, die die Zieldosis des Studienmedikaments von 97/103 mg zweimal täglich nicht tolerieren können, kann die Dosis zweimal täglich nach Ermessen des Ermittlers auf 49/51 mg heruntergefahren werden (nachdem er sich überlegt hat, ob andere gleichzeitige Medikamente vorliegen könnten, die als paralleler Beitrag zur niedrigeren Toleranz des Arzneimittels beitragen könnten). Wenn die Dosis von 49/51 mg zweimal täglich nicht toleriert werden kann, könnte die Dosis zwei Wochen lang vorübergehend um die Hälfte gesenkt werden. Wenn jedoch nach diesem Zeitraum die Uptitrierung der Dosis unmöglich ist, müssen die Patienten von der weiteren Teilnahme an der Studie ausgeschlossen werden. Die Ärzte werden nachdrücklich ermutigt, die Fortsetzung der Zieldosis des Studienmedikaments aufgrund ihrer Einschätzung des Zustands des Patienten zu fördern.

Der primäre Endpunkt der Studie wurde als das Auftreten einer Verringerung der LVEF um ≥ 5% innerhalb von 24 Monaten definiert. Unter den sekundären Endpunkten der Studie wird der klinische zusammengesetzte Endpunkt des Todes aus jeglicher Ursache oder Krankenhausaufenthalt für Herzinsuffizienz und seiner Komponenten sowie das breite Spektrum von echokardiographischen, elektrokardiographischen, labor- und klinischen Ergebnissen, einschließlich der CTRCD, analysiert, was die Notwendigkeit der Einführung der Behandlungsbehandlungen mit den ESC-Richtlinien in der Kopplungs-Onkologie implementieren muss. To maintain utmost objectivity, all examinations performed in relation to the study, including the echocardiographic, electrocardiographic, and magnetic resonance imaging analyses will be sent using 3D option ImageCom (TOMTEC Imaging Systems GmbH, Germany) - a multi-modality, vendor-neutral 3D/4D viewer - to the core laboratory where their results will be analysed by two independent investigators blinded to the patient's Randomisierungsstatus.

Brustkrebsbehandlung Die Patienten sollten gemäß den Standardprotokollen der teilnehmenden Zentren behandelt werden, wobei die radikale Behandlung auf der Grundlage der chirurgischen Exzision von Krebs unter der Zugabe von prä- oder post-surgischer Chemo- und/oder Strahlentherapie beabsichtigt werden soll. Die Wahl des Schemas der onkologischen Behandlung wird im Ermessen des behandelnden Onkologen erfolgen und nach Analyse des Rezidivrisikos, der potenziellen Reaktion auf eine bestimmte Art der Behandlung unter Berücksichtigung möglicher medikamentenbedingter nachteiliger Auswirkungen sowie der Komorbiditäten und Präferenzen des Patienten. Alle Entscheidungen, einschließlich des Therapieschemas, werden gemäß den Empfehlungen der polnischen Gesellschaft für klinische Onkologie getroffen.

Die präoperative und postoperative Chemotherapie mit Alkylierungsmedikamenten, zu denen Anthracyclines, normalerweise in Multi-Drogen-Therapien, gehören, beginnt am häufigsten mit der Initiierung von Anthracyclines (4 Zyklen oder 3 Zyklen von EC). Bei der routinemäßigen perioperativen Behandlung wird Trastuzumab 12 Monate lang verabreicht, aber in einzelnen Situationen können kürzere Regime (6 Monate) berücksichtigt werden. Aufgrund der kardiotoxischen Wirkungen von Trastuzumab wird es jedoch nicht routinemäßig gleichzeitig mit Anthracyclinen verabreicht.

Da es derzeit keine Daten zu den potenziellen Unterschieden in der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik sowie der Wirksamkeit und Sicherheit der prophylaktischen Behandlung von Sacubitril/Valsartan bei Patienten mit Brustkrebs und systemischer Therapie sowie genetische Biomarker geben, die die Erkrankung und Prognose sowie die Reaktion auf die Behandlung definieren. Für jeden Patienten, der eine Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie eingibt, wird beim ersten Besuch eine zusätzliche Blutprobe entnommen. Nach Abschluss der Studie wird die Subanalyse der Studie auf der Grundlage des genetischen Profils versucht, das genetische Muster zu definieren, das die Reaktion auf Sacubitril/Valsartan zur Vorbeugung von Kardiotoxizität durch Anthracyclines und/oder Anti-HER-2 gezielte Medikamente charakterisiert.

Beim Screening-Besuch und Abschluss der Studie wird der Patient nach den jüngsten ESC-Richtlinien zur Herz-Onkologie als die First-Line-Modalität bei der Bewertung der Herzfunktion bei onkologischen Patienten definiert. Die Bewertung von LVEF unter Verwendung der 3D-Echokardiographie wird bei allen Patienten bevorzugt, obwohl in ausgewählten Fällen eine zweidimensionale LVEF-Bewertung akzeptiert wird. Bei jedem Patienten wird die Bewertung des globalen Längsbetrags empfohlen. Der Forscher, der die Echokardiographie ausführt, wird für das Randomisierungsschema des Patienten geblendet. Alle Bilder werden in das Kernlabor gesendet. Die Lebensqualität wird mit dem 36-Punkte-Fragebogen zur Kurzform-Umfrage (SF-36) beim Screening-Besuch und nach Abschluss der Studie bewertet.

Labortests Die Details der Blutuntersuchungen, die während jedes Studienbesuchs durchgeführt wurden, sind in Tabelle 4 dargestellt. Alle Blutproben werden am Tag der Studienbesuche zum Fasten durchgeführt und in den örtlichen Labors der drei teilnehmenden Onkologiezentren analysiert. Die Blutprobe für Gentests bei Patienten, die eine zusätzliche Zustimmung zur genetischen Bewertung unterzeichnen, wird nur beim Screening -Besuch gesammelt und lokal für den späteren Transfer in die Biobank des Maria Sklodowska -Kurse -Instituts - Oncology Center (MSCI), Gliwice, Polen, für weitere Analysen gespeichert. Hochempfindlich-Herz-Troponin (mit einer Präferenz zur Messung des Herz Troponin T gegenüber Troponin I aufgrund der zuvor beschriebenen Variabilität der Ergebnisse des letzteren) sowie des N-terminalen Prohormons von Gehirnnatriuretikumpeptids (NT-Probnp) werden bei den örtlichen Labors, die bei den beteiligten Laborzentren und bei den beteiligten Laborzentren, und bei den beteiligten Laborzentren, und bei den beteiligten Laborzentren und bei den beteiligten Laborzentreen und bei den angemessenen Laboren der ONCOKSICOGHOGUSPENTIONS FORTIERTIERTEN ZENTRISCHEN ZENTRIKTIEREN ADALS. Der verantwortliche Arzt oder wie von den lokalen Behandlungsprotokollen, die von den teilnehmenden Zentren eingerichtet wurden, und in Bezug auf die ESC-Richtlinien zur Cardioonkologie unterstützt werden. Die Forscher werden für die Randomisierungsergebnisse der Patienten geblendet sein.

Intervention bei HF -Entwicklung aufgrund der früheren Studien wird geschätzt, dass ungefähr 20% der Patienten aus dem Placebo -Arm und 10% des Studienmedikamentenarms ein gewisses Maß an Kardiotoxizität entwickeln und die Einführung von kardioprotektiven Wirkstoffen erfordern. Die Diagnose von CTRCD sollte auf der Bewertung von TTE- und/oder hochempfindlichen Herz Troponin sowie NT-ProBNP basieren. Die Intervention bei der Entwicklung von symptomatischen oder asymptomatischen CTRCD sollte den aktuellen ESC-Richtlinien für die Cardio-Onkologie übereinstimmen und möglicherweise das Absetzen oder eine vorübergehende Unterbrechung der Chemotherapie oder die Fortsetzung der Behandlung mit gründlicher Patientenüberwachung, während das Studium von Drogen/Placebo abhängig von der Trennung des CTRCD beendet oder fortgesetzt werden könnte.