Sacubitril/valsartan dans la prévention primaire de la cardiotoxicité du traitement systématique du cancer du sein (MAINSTREAM)

Le courant dominant est un essai clinique potentiel, multicentrique, randomisé et contrôlé par placebo, en double aveugle, parallèle et à group de chercheur. L'étude est propulsée pour démontrer la différence entre les groupes du critère d'évaluation primaire, qui a été défini comme la survenue d'une diminution de la FEVF de ≥ 5% évaluée par l'échocardiographie transthoracique (TTE) dans les 24 mois. Environ 600 patients seront recrutés dans trois centres d'oncologie polonaise suprrégionaux tertiaires. Parmi ces patients, après un décrochage estimé, pendant la phase en simple aveugle de la hausse du médicament à la dose cible, 480 sera randomisé dans un rapport 1: 1 dans le sacubitril / valsartan ou le placebo correspondant.

En bref, les patientes atteintes d'un cancer du sein confirmées histologiquement et évaluées phénotypiquement à un stade précoce, définies comme les stades I-III et le stade IV oligométastatique, avec un plan de traitement radical, qui comprend la chirurgie et le traitement systémique post et / ou préopératoire, seront incluses dans l'étude. Les patients doivent être classés dans les classes 0-2 du groupe d'oncologie coopératif de l'Est. Dans l'analyse de l'échocardiographie de base, le LEVE doit être ≥ 50% et les patients doivent être dans le rythme des sinus. Les patients qui ont subi une thérapie antérieure avec des anthracyclines et / ou une radiothérapie à gauche ont souffert d'infarctus du myocarde au cours des 3 mois précédents précédents, ou ont une insuffisance cardiaque symptomatique et cliniquement pertinente, seront exclues de l'étude. De même, les patients présentant des contre-indications ou sujets aux effets indésirables du médicament étudié, qui comprend des patients souffrant d'hypotension symptomatique, une hyperkaliémie définie comme K + supérieure à 5,5 mmol / L et un taux de filtration glomérulaire estimé (EGFR) <30 ml / min / 1,73 M2 lors de la visite de dépistage, sera également considéré comme inadmissible à participer à cet essai. Les patients ne doivent pas avoir été sous traitement avec ACE-I / ARB / ARNI au moins dans les 36 heures précédant l'inscription de l'étude. Selon les lignes directrices de l'ESC sur la cardio-oncologie, les critères d'inclusion et d'exclusion pour l'essai définissent la grande majorité de la population étudiée dans le risque faible ou modéré de dysfonctionnement cardiaque lié à la thérapie contre le cancer (CTRCD), cependant, l'inclusion de patients à haut risque de les patients ≥ ou anti-her-2, comme les patients. Aucun patient à très haut risque ne sera considéré comme éligible à l'inscription.

Après évaluation des critères d'inclusion et d'exclusion, et tous les examens, y compris l'évaluation de l'échocardiographie, les patients commenceront la phase de traitement en simple aveugle par sacubitril / valsartan lors de la visite de dépistage. L'étude IRM peut être réalisée en fonction de la disponibilité de la méthode dans chaque installation participante. Le dosage initial du médicament sera de 49/51 mg deux fois par jour, ce qui devrait être augmenté à la dose cible de 97/103 mg deux fois par jour à la visite de 6 à 8 jours à compter de l'évaluation initiale et de l'introduction du médicament, permettant la tolérance. Après 6 à 8 jours supplémentaires de traitement en simple avec une dose cible de sacubitril / valsartan, offrant une tolérance satisfaisante du médicament, les patients subiront une randomisation lors de la visite de randomisation.

Fournir le consentement éclairé signé le patient est entièrement éligible à la randomisation et a subi le schéma de traitement d'étude en simple aveugle avec une tolérance satisfaisante, le patient sera randomisé avec l'utilisation d'un système de randomisation électronique et centralisé, aveugle aux caractéristiques du patient, soit au groupe interventionnel, qui sera administré avec Sacubitril / Valsartan, ou le groupe PlaceBo. Le système allouera dynamiquement les patients aux deux groupes dans un rapport 1: 1.

Après randomisation, les patients suivront le traitement avec Sacubitril / Valsartan ou un placebo correspondant, pendant un maximum de 24 mois. Au cours de cette période, trois visites d'étude sont prévues, à 3 mois, 12 mois et 24 mois à partir de la randomisation. À chaque visite, les patients seront évalués pour la présentation médicale, subiront des études de laboratoire et d'imagerie, et seront évalués pour la présence d'événements indésirables. Chez les patients, qui ne pourront pas tolérer la dose cible du médicament à l'étude de 97/103 mg deux fois par jour, la dose peut être en aval à 49/51 mg deux fois par jour à la discrétion de l'investigateur (après avoir examiné s'il y avait un autre médicament concomitant qui pourrait agir comme un contributeur parallèle à la tolérance inférieure du médicament). Si la dose de 49/51 mg deux fois par jour ne peut pas être tolérée, la dose pourrait être temporairement abaissée de moitié pendant une période de deux semaines. Cependant, si après cette période, la hausse de la dose est impossible, les patients devront être exclus de la plus grande participation à l'essai. Les médecins seront fortement encouragés à favoriser la poursuite de la dose cible du médicament à l'étude, en fonction de leur évaluation de l'état du patient.

Le critère d'évaluation principal de l'étude a été défini comme la survenue d'une réduction de la FVEF de ≥ 5% évaluée par TTE dans les 24 mois. Parmi les critères d'évaluation secondaires de l'étude, le critère d'évaluation composite clinique de toute cause ou hospitalisation de l'insuffisance cardiaque et de ses composants sera analysé, ainsi que le large spectre de l'échocardiographie, de l'électrocardiographie, du laboratoire et des résultats cliniques, y compris le CTRCD, ce qui a donné la nécessité de mettre en œuvre un traitement conformément aux directives ESC sur le cardio-oncologie. Pour maintenir la plus grande objectivité, tous les examens effectués en relation avec l'étude, y compris les analyses d'imagerie par résonance échocardiographique, électrocardiographique et magnétique GmbH, Allemagne) - un Multi-modality, Vendeur-Neuttral 3D / 4D Veary État de randomisation.

Traitement du cancer du sein Les patientes doivent être traitées en fonction des protocoles standard des centres participants, avec l'intention d'un traitement radicalaire basé sur l'excision chirurgicale du cancer, avec l'ajout de radiothérapie chimi- et / ou post-chirurgicale avant ou post-chirurgicale. Le choix du schéma de traitement oncologique sera à la discrétion de l'oncologue traitant et sera effectué après analyse du risque de récidive, la réponse potentielle à un type particulier de traitement, en tenant compte des effets indésirables éventuels liés au médicament et des comorbidités et préférences du patient. Toutes les décisions, y compris le programme de thérapie, seront effectuées conformément aux recommandations de la Société polonaise de l'oncologie clinique.

La chimiothérapie préopératoire et postopératoire avec des médicaments alkylants, qui incluent les anthracyclines, généralement dans des régimes multi-médicaments, commencera le plus souvent, avec l'initiation des anthracyclines (4 cycles ou 3 cycles de CE). Dans le traitement périopératoire de routine, le trastuzumab sera administré pendant 12 mois, mais des régimes plus courts (6 mois) peuvent être pris en compte dans des situations individuelles, cependant, en raison des effets cardiotoxiques du trastuzumab, il ne sera pas systématiquement donné en même temps avec l'anthracyclines.

Comme il n'y a actuellement aucune donnée concernant les différences potentielles dans la pharmacodynamique et la pharmacocinétique, et par conséquent l'efficacité et la sécurité du traitement prophylactique sacubitril / valsartan chez les patientes atteintes d'un cancer du sein et une thérapie systémique, il peut y avoir des biomarqueurs génétiques définissant la sensibilité et le pronostic de la maladie, ainsi que la réponse au traitement. Pour chaque patient qui donne son consentement éclairé pour participer à l'étude, un échantillon de sang supplémentaire sera prélevé lors de la première visite. Une fois l'étude terminée, la subanalyse de l'essai sera tentée sur la base du profil génétique visant à définir le schéma génétique caractérisant la réponse à Sacubitril / Valsartan pour la prévention de la cardiotoxicité causée par les anthracyclines et / ou les médicaments ciblés anti-Her-2.

Lors de la visite de dépistage et de l'achèvement de l'étude, le patient subira un TTE, qui, selon les récentes directives de l'ESC sur la cardio-oncologie, a été définie comme la modalité de première intention dans l'évaluation de la fonction cardiaque chez les patients oncologiques. L'évaluation de la FEVE avec l'utilisation de l'échocardiographie 3D sera préférée chez tous les patients, bien que dans certains cas, une évaluation de LVEF bidimensionnelle sera acceptée. Chez chaque patient, l'évaluation de la tension longitudinale mondiale sera recommandée. L'enquêteur effectuant l'échocardiographie sera aveugle au schéma de randomisation du patient. Toutes les images seront envoyées au laboratoire de base. La qualité de vie sera évaluée avec le questionnaire sur le sondage à court terme de 36 éléments (SF-36) lors de la visite de dépistage et à la fin de l'étude.

Tests de laboratoire Les détails des tests sanguins effectués lors de chaque visite d'étude sont présentés dans le tableau 4. Tous les échantillons de sang seront effectués au jeûne, le jour des visites d'étude, et analysés dans les laboratoires locaux des trois centres d'oncologie participants. L'échantillon de sang pour les tests génétiques chez les patients qui signent un consentement supplémentaire pour l'évaluation génétique ne seront collectés que lors de la visite de dépistage et stockés localement pour le transfert éventuel dans la biobanque du Maria Sklodowska-Curie Institute - Centre d'oncologie (MSCI), Gliwice, Poland pour d'autres analyses. La troponine cardiaque à haute sensibilité (avec une préférence pour mesurer la troponine cardiaque sur la troponine I en raison de la variabilité décrite précédemment dans les résultats de ces derniers), ainsi que la prohormone N-terminale de la peptide cerveau natriurétique (NT-PROBNP), seront évaluées à l'aide d'assays au moment où les laboratoires locaux de la participation des centres d'on médecin responsable, ou tel que soutenu par les protocoles de traitement locaux établis par les centres participants et en référence aux directives de l'ESC sur la cardio-oncologie. Les enquêteurs seront aveuglés aux résultats de la randomisation des patients.

Intervention En cas de développement de HF sur la base des études antérieures, on estime qu'environ 20% des patients du bras placebo et 10% du bras de médicament à l'étude pourraient développer un certain degré de cardiotoxicité et nécessiter l'introduction d'agents cardioprotecteurs. Le diagnostic de CTRCD doit être basé sur l'évaluation de la TTE et / ou de la troponine cardiaque à haute sensibilité, ainsi que du NT-PROBNP. L'intervention en cas de développement de CTRCD symptomatiques ou asymptomatiques doit être conforme aux directives actuelles de l'ESC sur la cardio-oncologie et peut inclure l'arrêt ou l'interruption temporaire de la chimiothérapie, ou la poursuite du traitement avec une surveillance approfondie des patients, tandis que le médicament d'étude / le placebo pourrait être interrompu ou poursuivi, en fonction de la gravité du CTRCD.