Сакубитрил/валсартан в первичной профилактике кардиотоксичности системного лечения рака молочной железы (MAINSTREAM)

Mainstream является перспективным, многоцентровым, рандомизированным, плацебо-контролируемым, двойным слепым, параллельным, инициированным исследователями клиническими исследованиями. Исследование способствует демонстрации разницы между группами в первичной конечной точке, которая была определена как возникновение снижения LVEF на ≥ 5%, оцененное с помощью трансторакальной эхокардиографии (TTE) в течение 24 месяцев. Приблизительно 600 пациентов будут набраны в трех третичных надрегиональных польских онкологических центрах. Из этих пациентов, после предполагаемого отсева, во время одной слепой фазы повышения лекарственного средства до целевой дозы, 480 будет рандомизировано в соотношении 1: 1 в сакубитрил/валсартан или соответствующий плацебо.

Вкратце, пациенты с гистологически подтвержденными и фенотипически оценивали рак молочной железы на ранней стадии, определяемые как стадии I-III и олигометастатическая IV стадия IV, с планом радикального лечения, который включает в себя хирургическое вмешательство и послеоперационное системное лечение после и/или дооперационного системного лечения. Пациенты должны быть классифицированы в классах 0-2 восточной кооперативной онкологической группы. В базовом анализе эхокардиографии LVEF должен быть ≥50%, а пациенты должны находиться в ритме пазухи. Пациенты, которые проходили предварительную терапию антрациклинами и/или левой лучевой терапией, страдали от инфаркта миокарда в течение предыдущих 3 месяцев до исследования или иметь симптоматическую, клинически значимую сердечную недостаточность, будут исключены из исследования. Аналогичным образом, пациенты с противопоказаниями или подверженными побочным эффектам изученного препарата, который включает пациентов с симптоматической гипотонией, гиперкалиемией, определяемой как K+ выше 5,5 ммоль/л и оцениваемая скорость клубочковой фильтрации (EGFR) <30 мл/мин/1,73. M2 в визите на скрининг также будет считаться невозможным для участия в этом испытании. Пациенты не должны были проходить лечение с ACE-I/ARB/Arni, по крайней мере, за 36 часов до обучения. Согласно рекомендациям ESC по кардио-онкологии, критерии включения и исключения для исследования определяют подавляющее большинство исследованной популяции в низко или умеренной риск дисфункции сердечной терапии рака (CTRCD), однако включение пациентов с высоким риском любого антрациклика или анти-HER-2 CTRCD, которые не являются пациентами, которые не связаны с пациентами, невозможными, таковы, как gted g-y-gt-Aged o-Aged ol-Aged ol-Aged ol-Aged ol-Aged ol-Aged ol-Aged. Никакие пациенты с очень высоким риском не будут считаться подходящими для участия в зачислении.

После оценки критериев включения и исключения, а также всех исследований, включая оценку эхокардиографии, пациенты начнут однолепую фазу лечения Sacubitril/Valsartan во время проверки. Исследование МРТ может проводиться в соответствии с доступностью метода в каждом участвующем учреждении. Первоначальная дозировка препарата будет составлять 49/51 мг два раза в день, что должно быть выдвинуто до целевой дозы 97/103 мг два раза в день при забеге, запланированном через 6-8 дней с момента первоначальной оценки и введения препарата, разрешено допустимого. После еще 6-8 дней однополушного лечения с дозой-мишенью сакубитрила/Вальсартана, обеспечивая удовлетворительную толерантность к препарату, пациенты будут подвергаться рандомизации при посещении рандомизации.

Предоставляя подписанное пациент информированное согласие, полностью имеет право на рандомизацию и подвергается схеме лечения одного слепого исследования с удовлетворительной толерантностью, пациент будет рандомизирован с использованием электронной централизованной системы рандомизации, слепым к характеристикам пациента, к любой группе для интервенции, которая будет управляться с помощью Sacubitril/valsartan или группы плацебра. Система будет динамически случайным образом распределять пациентов на две группы в соотношении 1: 1.

После рандомизации пациенты будут следить за лечением с сакубитрилом/валсартаном или соответствующим плацебо, максимум 24 месяца. В течение этого периода запланированы три исследования, через 3 месяца, 12 месяцев и 24 месяца после рандомизации. При каждом посещении пациенты будут оцениваться для медицинской презентации, проходить лабораторные и визуализационные исследования и будут оцениваться на наличие побочных эффектов. У пациентов, которые не будут неспособны переносить целевую дозу препарата исследовательского препарата 97/103 мг два раза в день, доза может быть снижена до 49/51 мг два раза в день по усмотрению следователя (после того, как было рассмотрено, есть ли какие-либо другие сопутствующие лекарства, которые могут действовать в качестве параллельного участника более низкого допуска препарата). Если доза 49/51 мг два раза в день не может быть переносилась, доза может временно снизить вдвое в течение двух недель. Однако, если после этого периода повышение дозы невозможно, пациентам придется исключить из дальнейшего участия в исследовании. Врачи будут настоятельно рекомендованы способствовать продолжению целевой дозы препарата исследуемого препарата, основываясь на их оценке состояния пациента.

Основная конечная точка исследования была определена как возникновение снижения LVEF на 5%, оцениваемое TTE в течение 24 месяцев. Среди вторичных конечных точек исследования будут проанализированы клиническая композитная конечная точка смерти от любой причины или госпитализации по поводу сердечной недостаточности и его компонентов, а также широкий спектр эхокардиографических, электрокардиографических, лабораторных и клинических результатов, включая CTRCD, что приведет к необходимости внедрения лечения, концентрированного в соответствии с рекомендациями ESC. Для поддержания максимальной объективности все исследования, проведенные в связи с исследованием, включая эхокардиографический, электрокардиографический и магнитно -резонансный анализ визуализации, будут отправлены с использованием 3D -варианта Imagecom (Systems Imaging Systems GmbH, Германия), - многомодальности, в течение двух состояний, на два яйца, которые будут на два результата, будут преодолеть, что их результаты будут на два результата, которые будут анализировать, на их результаты будут анализировать, что их результаты будут анализировать, что их результаты будут анализировать. Статус рандомизации.

Лечение рака молочной железы. Пациенты должны лечиться в соответствии со стандартными протоколами участвующих центров, с намерением радикального лечения, основанного на хирургическом удалении рака, с добавлением либо до- или после хирургической химио- и/или лучевой терапии. Выбор схемы онкологического лечения будет по усмотрению лечения онколога и будет выполняться после анализа риска рецидивов, потенциального ответа на конкретный тип лечения с учетом возможных побочных эффектов, связанных с наркотиками, а также совместных и предпочтений пациента. Все решения, включая схему терапии, будут выполняться в соответствии с рекомендациями Польского общества клинической онкологии.

Предоперационная и послеоперационная химиотерапия с алкилирующими препаратами, которые включают антрациклины, обычно в схемах с несколькими лекарствами, начнется чаще всего, с начала антрациклинов (4 цикла или 3 цикла EC). При обычном периоперационном лечении трастузумаб будет вводить в течение 12 месяцев, но более короткие схемы (6 месяцев) могут рассматриваться в отдельных ситуациях, однако из -за кардиотоксических эффектов трастузумаба он не будет регулярно составлять одновременно с антрасиклинами.

Поскольку в настоящее время нет данных, касающихся потенциальных различий в фармакодинамике и фармакокинетике, и, следовательно, эффективность и безопасность сакубитрила/Вальсартанского профилактического лечения у пациентов с раком молочной железы и системной терапией, могут быть генетические биомаркеры, определяющие чувствительность к заболеванию и прогноз, а также ответ на лечение. Для каждого пациента, который дает информированное согласие на участие в исследовании, при первом посещении будет взят дополнительный образец крови. После завершения исследования субанализ исследования будет предпринят на основе генетического профиля, направленного на определение генетического паттерна, характеризующего реакцию на сакубитрил/Вальсартан для профилактики кардиотоксичности, вызванной антрациклинами и/или целевыми препаратами против HER-2.

При посещении скрининга и завершении исследования пациент пройдет TTE, что, согласно недавним рекомендациям ESC по кардио-онкологии, была определена как модальность первой линии в оценке сердечной функции у онкологических пациентов. Оценка LVEF с использованием трехмерной эхокардиографии будет предпочтительнее у всех пациентов, хотя в отдельных случаях будет принята двумерная оценка LVEF. У каждого пациента будет рекомендована оценка глобального продольного штамма. Исследователь, выполняющий эхокардиографию, будет ослеплен схемой рандомизации пациента. Все изображения будут отправлены в основную лабораторию. Качество жизни будет оцениваться с помощью анкеты с коротким обзором 36 пунктов (SF-36) при посещении скрининга и по завершении исследования.

Лабораторные испытания Детали анализов крови, проведенных во время каждого посещения исследования, представлены в таблице 4. Все образцы крови будут проводиться на поста, в день посещений исследования и проанализированы в местных лабораториях трех участвующих онкологических центров. Образец крови для генетического тестирования у пациентов, которые подписывают дополнительное согласие на генетическую оценку, будет собираться только при посещении скрининга и сохранена на местном уровне для возможного переноса в биобанк Института Марии Складовско -Кюри - онкологический центр (MSCI), Gliwice, Польша для дальнейшего анализа. Сердечный тропонин с высокой чувствительностью (с предпочтением измерения сердечного тропонина T над тропонином I из-за ранее описанной изменчивости в результатах последнего), а также N-концевого прогормона натрийуретического пептида головного мозга (NT-ProBNP) будет оценен с использованием анализа в местных лабораториях в течение всего обучения в течение всего обучения в течение всего обучения в течение всего обучения в течение всего обучения в течение всего обучения в течение всего обучения в течение всего времени. Ответственный врач, или в соответствии с поддерживаемыми местными протоколами лечения, созданными участвующими центрами, и со ссылкой на руководящие принципы ESC по кардио-онкологии. Исследователи будут слепы к результатам рандомизации пациентов.

Вмешательство в случае развития ВЧ на основе предыдущих исследований, подсчитано, что приблизительно у 20% пациентов из группы плацебо и 10% исследуемого препарата могут развиться определенная степень кардиотоксичности и потребовать введения кардиопротективных агентов. Диагноз CTRCD должен основываться на оценке TTE и/или высокочувствительности сердечного тропонина, а также NT-ProBNP. Вмешательство в случае развития либо симптома, либо бессимптомного CTRCD должно соответствовать современным руководящим принципам ESC по кардио-онкологии и может включать прекращение или временное прерывание химиотерапии или продолжение лечения с тщательным мониторингом пациентов, в то время как исследование лекарство/плацебо могут быть прекращены или продолжены, в зависимости от тяжести CTRCD.