Sacubitril/Valsartan v PRIMÁRNÍ prevenci kardiotoxicity systematické léčby rakoviny prsu (MAINSTREAM)

Mainstream je prospektivní, multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě slepá, paralelní skupina, klinická studie iniciovaná vyšetřovatelem. Studie je poháněna tak, aby prokázala rozdíl mezi skupinami v primárním koncovém bodě, který byl definován jako výskyt poklesu LVEF o ≥ 5% hodnocen transthorakální echokardiografií (TTE) do 24 měsíců. Přibližně 600 pacientů bude přijato ve třech terciárních supraregionálních polských onkologických centrech. Z těchto pacientů, po odhadovaném předčasném ukončení studia, během jednotné fáze léčiva uptitration k cílové dávce bude 480 randomizováno v poměru 1: 1 do Sacubitril/Valsartan nebo odpovídající placebo.

Stručně řečeno, pacienti s histologicky potvrzeným a fenotypicky hodnocený rakovina prsu v rané fázi, definovaná jako fáze I-III a oligometastatická IV stadium, s radikálním plánem léčby, který zahrnuje chirurgický zákrok a post- a/nebo předoperační systémovou léčbu, budou zahrnuty do studie. Pacienti musí být klasifikováni v 0-2 třídách skupiny východní kooperativní onkologické skupiny. V základní analýze echokardiografie musí být LVEF ≥ 50% a pacienti musí být v sinusovém rytmu. Ze studie budou vyloučeni pacienti, kteří podstoupili předchozí terapii antracykliny a/nebo levou stranou radioterapií, infarkt myokardu během předchozích 3 měsíců před studií nebo mít symptomatický klinicky relevantní srdeční selhání. Podobně pacienti s kontraindikací nebo náchylní k nepříznivým účinkům studovaného léčiva, který zahrnuje pacienty se symptomatickou hypotenzí, hyperkalémii definovanou jako K+ vyšší než 5,5 mmol/l a odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (EGFR) <30 ml/min/1,73/1,73/1,73/1,73 M2 při screeningové návštěvě bude také považován za nezpůsobilý k účasti na tomto pokusu. Pacienti museli být léčeni ACE-I/ARB/ARNI nejméně za 36 hodin před zápisem do studie. Podle pokynů ESC pro kardio-onkologii, kritéria inkluze a vylučování pro studii definují drtivou většinu studované populace v nízkém nebo středním riziku srdeční dysfunkce související s rakovinou (CTRCD), avšak zahrnutí pacientů s vysokým rizikem anthracyklinu nebo antntra a angantín a angantín, které jsou nelidné, nelitěné, nelitěné, nikoli, že je to, že je nelidné, nelitěné. Žádní velmi vysoce rizikové pacienti nebudou považováni za způsobilé pro zápis.

Po posouzení kritérií inkluze a vyloučení a všech zkoušek, včetně posouzení echokardiografie, začnou pacienti během screeningové návštěvy během screeningové návštěvy jednorázovou fázi léčby Sacubitril/Valsartan. Studie MRI může být provedena podle dostupnosti metody v každém zúčastněném zařízení. Počáteční dávkování léčiva bude 49/51 mg dvakrát denně, což by mělo být zvýšeno na cílovou dávku 97/103 mg dvakrát denně při běhu ve vizity naplánovaném na 6-8 dnů od počátečního vyhodnocení a zavedení léku, což umožňuje toleranci. Po dalších 6-8 dnech slepé léčby cílovou dávkou Sacubitril/Valsartan, který poskytuje uspokojivou toleranci léčiva, se pacienti podstoupí při randomizační návštěvě.

Poskytnutí pacienta podepsaného informovaného souhlasu, je plně způsobilé pro randomizaci a podstoupilo režim s oslepeným studiem s uspokojivou tolerancí, bude pacient randomizován pomocí elektronického, centralizovaného randomizačního systému, zaslepený do charakteristik pacienta, a to buď do intervenční skupiny, která bude podávána se Sacubitril/valsartanem, nebo skupinou placebo. Systém bude dynamicky náhodně přidělit pacienty do obou skupin v poměru 1: 1.

Po randomizaci budou pacienti následovat léčbu buď Sacubitril/Valsartan nebo odpovídajícím placebem, maximálně 24 měsíců. Během tohoto období jsou plánovány tři návštěvy studie, za 3 měsíce, 12 měsíců a 24 měsíců od randomizace. Při každé návštěvě budou pacienti hodnoceni na lékařskou prezentaci, podstoupí laboratorní a zobrazovací studie a budou hodnoceni na přítomnost nežádoucích účinků. U pacientů, kteří nebudou schopni tolerovat cílovou dávku studijního léčiva 97/103 mg dvakrát denně, může být dávka down-titrated na 49/51 mg dvakrát denně na základě uvážení vyšetřovatele (poté, co se zvážila, zda existuje nějaký jiný současný lék, který by mohl působit jako paralelní přispěvatel k nižším tolerance léčiva). Pokud dávka 49/51 mg dvakrát nelze tolerovat, dávka by mohla být dočasně snížena o polovinu po dobu dvou týdnů. Pokud však po tomto období není možné uptitraci dávky nemožné, budou muset být pacienti vyloučeni z další účasti na studii. Lékaři budou silně povzbuzováni, aby podporovali pokračování cílové dávky studijního léčiva na základě jejich posouzení stavu pacienta.

Primární koncový bod studie byl definován jako výskyt snížení LVEF o ≥ 5% hodnocen TTE do 24 měsíců. Mezi sekundárními koncovými body studie bude analyzován klinický složený koncový bod úmrtí z jakékoli příčiny nebo hospitalizace pro srdeční selhání a jeho složky, jakož i široké spektrum echokardiografických, elektrokardiografických, laboratorních a klinických výsledků, včetně CTRCD, což má za následek implementaci léčby s konzistencí ESC. Aby se udržela maximální objektivita, všechna zkoušky provedená ve vztahu ke studii, včetně echokardiografických, elektrokardiografických a magnetickou rezonance analýzy zobrazování, budou zasílány pomocí 3D možnosti ImageCom (Tomtec Imaging Systems GmbH, Německo), bude mít průzkumné výsledek, které budou modifikovat na základě vyšetřovatelů, které budou modalitou na trh s pacienty, aby se vědili na pacienti na trvalém, dvěma pacientům, kterým je dva, na dvěma modalitami, dvěma pacienty, dvěma, dvěma, dvěma pacientům, dvěma, dvěma pacientskými, dvěma pacientům na dvou, dvěma modalitami, dvěma modalitami. Stav randomizace.

Léčba rakoviny prsu Pacienti by měli být léčeni podle standardních protokolů zúčastněných center, s úmyslem radikální léčby založené na chirurgické excizi rakoviny, s přidáním pre- nebo post-chirurgické chemoterapie a/nebo radioterapie. Volba schématu onkologické léčby bude na uvážení ošetřujícího onkologa a bude provedena po analýze rizika recidivy, potenciální reakce na konkrétní typ léčby s ohledem na možné nepříznivé účinky související s lékem a komorbidity a preferencí pacienta. Všechna rozhodnutí, včetně schématu terapie, budou provedena v souladu s doporučeními Polské společnosti pro klinickou onkologii.

Předoperační a pooperační chemoterapie s alkylačními léky, které zahrnují antracykliny, obvykle ve více léčivých režimech, začne nejčastěji zahájením antracyklinů (4 cykly nebo 3 cykly EC). Při rutinní perioperační léčbě bude Trastuzumab podáván̨ po dobu 12 měsíců, ale v jednotlivých situacích však lze zvážit kratší režimy (6 měsíců), avšak kvůli kardiotoxickým účinkům trastuzumabu se nebudou rutinně podávat s atracykliny.

Vzhledem k tomu, že v současné době neexistují žádné údaje týkající se potenciálních rozdílů ve farmakodynamice a farmakokinetice a následně účinnost a bezpečnost Sacubitril/Valsartan profylaktická léčba u pacientů s karcinomem prsu a systémovou terapií, mohou existovat genetické biomarkery, jako je reakce na léčbu. U každého pacienta, který poskytuje informovaný souhlas s účastí na studii, bude při první návštěvě odebrán další vzorek krve. Po dokončení studie bude pokus o subanalýzu pokusu na základě genetického profilu zaměřeného na definování genetického vzoru charakterizující reakci na Sacubitril/Valsartan pro prevenci kardiotoxicity způsobené antracykliny a/nebo anti-her-2 cílenými léky.

Při screeningové návštěvě a dokončení studie se pacient podrobí TTE, který byl podle nedávných pokynů ESC pro kardio-onkologii definován jako modalita první linie při hodnocení srdeční funkce u onkologických pacientů. Hodnocení LVEF s použitím 3D echokardiografie bude upřednostňováno u všech pacientů, i když ve vybraných případech bude přijato dvourozměrné hodnocení LVEF. U každého pacienta bude doporučeno hodnocení globálního podélného kmene. Vyšetřovatel provádějící echokardiografii bude oslepen do schématu randomizace pacienta. Všechny obrázky budou odeslány do základní laboratoře. Kvalita života bude posouzena pomocí dotazníku pro průzkum krátkého formuláře s krátkým formou 36 položek na screeningové návštěvě a po dokončení studie.

Laboratorní testy Podrobnosti o krevních testech provedených během každé studijní návštěvy jsou uvedeny v tabulce 4. Všechny vzorky krve budou prováděny při půstu, v den studijních návštěv a analyzovány v místních laboratořích tří zúčastněných onkologických center. Vzorek krve pro genetické testování u pacientů, kteří podepíše další souhlas s genetickým hodnocením, bude shromážděn pouze na screeningové návštěvě a lokálně uložen pro případné přenos do biobanky Maria Skledowska -Curie Institute - Onkologické centrum (MSCI), Gliwice, Polsko. Srdeční troponin s vysokou citlivostí (s preferencí k měření srdečního troponinu T nad troponinem I kvůli dříve popsanému variabilitě ve výsledcích posledně jmenovaného), jakož i N-terminální prohormon mozků natriuretický Nabíjení lékaře nebo jak je podporováno místními léčebnými protokoly stanovenými zúčastněnými centry a s odkazem na pokyny ESC pro kardio-onkologii. Vyšetřovatelé budou oslepeni výsledky randomizace pacientů.

Intervence V případě vývoje HF na základě předchozích studií se odhaduje, že přibližně 20% pacientů z ramene s placebem a 10% studijního léčiva se může vyvinout určitý stupeň kardiotoxicity a vyžadovat zavedení kardioprotektivních látek. Diagnóza CTRCD by měla být založena na hodnocení TTE a/nebo vysoce citlivosti srdečního troponinu a také NT-Probnp. Intervence v případě vývoje symptomatického nebo asymptomatického CTRCD by měla být v souladu se současnými pokyny ESC pro kardio-onkologii a může zahrnovat přerušení nebo dočasné přerušení chemoterapie nebo pokračování léčby s důkladným monitorováním pacienta, zatímco studijní léčivo/placebo by mohlo být ukončeno nebo pokračující, v závislosti na závažnosti CTRCD.