Sakubitriili/valsartaani systemaattisen rintasyövän hoidon kardiotoksisuuden ensisijaisessa ehkäisyssä (päävirta)

Mainstream on mahdollinen, monikeskus, satunnaistettu, plasebokontrolloitu, kaksoissokkoutettu, rinnakkaisryhmä, tutkijan aloittama kliininen tutkimus. Tutkimuksen avulla voidaan osoittaa eron ryhmien välillä primaarisessa päätepisteessä, joka on määritelty LVEF: n vähenemisen esiintymisenä ≥ 5%: lla arvioituna transthoracic -ehokardiografialla (TTE) 24 kuukauden kuluessa. Noin 600 potilasta rekrytoidaan kolmeen korkea -asteen supraregional -puolalaisen onkologiakeskukseen. Näistä potilaista arvioidun keskeyttämisen jälkeen lääkkeen upitraation yhden sokean vaiheen aikana 480 satunnaistetaan suhteessa 1: 1 sacubitriiliin/valsartaaniin tai vastaavaan lumelääkkeeseen.

Lyhyesti sanottuna potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu ja fenotyyppisesti arvioitu rintasyöpä varhaisessa vaiheessa, määritetään vaiheiksi I-III ja oligometastaattinen IV-vaihe, jossa on radikaali hoitosuunnitelma, joka sisältää leikkauksen sekä leikkausta ja/tai leikkausta edeltävää systeemistä hoitoa, sisältyy tutkimukseen. Potilaat on luokiteltava itäisen osuuskunnan onkologiaryhmän 0-2 luokkaan. Perusviivan ehokardiografiaanalyysissä LVEF: n on oltava ≥ 50% ja potilaiden on oltava sinusrytmissä. Potilaat, joille tehtiin aikaisempi hoito antrasykliinillä ja/tai vasemmanpuoleisella sädehoidolla, kärsivät sydäninfarktista edellisen 3 kuukauden aikana ennen tutkimusta tai joilla on oireellinen, kliinisesti merkityksellinen sydämen vajaatoiminta, jätetään tutkimuksen ulkopuolelle. Samoin potilaat, joilla on vasta -aiheita, tai alttiita tutkitun lääkkeen haittavaikutuksiin, joihin sisältyy potilaita, joilla on oireenmukaista hypotensiota, hyperkalemia, joka on määritelty K+: ksi, jotka ovat korkeammat kuin 5,5 mmol/l ja arvioitu glomerularin suodatusnopeus (EGFR) <30 ml/min/1,73 Seulontavierailun M2 pidetään myös kelvottomina osallistua tähän tutkimukseen. Potilaiden ei tarvitse hoitaa ACE-I/ARB/ARNI: llä ainakin 36 tunnissa ennen opiskeluun. Kardio-onkologiaa koskevien ESC-ohjeiden mukaan tutkimuksen sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit määrittelevät suurimman osan tutkituista populaatioista matalan tai kohtalaisen syöpähoitoon liittyvän sydämen toimintahäiriön riskissä (CTRCD), mutta potilaiden sisällyttäminen, jolla on suuri riski joko antrasykliiniin tai anti-Her-2-siihen liittyvään CTRCD: hen. Yhtään kovin korkean riskin potilaita ei pidetä oikeutettuna ilmoittautumiseen.

Arvioinnin jälkeen sisällyttämis- ja poissulkemiskriteereistä ja kaikista tutkimuksista, mukaan lukien ehokardiografian arviointi, potilaat aloittavat yhden sokean vaiheen sacubitriil/valsartaanilla olevan hoidon aikana seulontavierailun aikana. MRI -tutkimus voidaan suorittaa menetelmän saatavuuden mukaan jokaisessa osallistuvassa laitoksessa. Lääkkeen alustava annostelu on 49/51 mg kahdesti päivässä, mikä olisi nostettava 97/103 mg: n kohde-annokseen kahdesti päivässä 6-8 päivän kuluessa alkuperäisestä arvioinnista ja lääkkeen esittelystä, toleranssin sallimisesta. Vielä 6-8 päivän yhden sokean hoidon jälkeen sacubitriil/valsartaania koskevan kohdeannoksen avulla, joka tarjoaa lääkkeen tyydyttävän toleranssin, potilaat läpäisevät satunnaistamiskäynnin satunnaistamisessa.

Antamalla potilaan allekirjoitetun tietoisen suostumuksen, on täysin kelvollinen satunnaistamiseen, ja se tehtiin yksisarjainen tutkimushoito-ohjelma tyydyttävällä toleranssilla, potilas satunnaistetaan käyttämällä elektronista, keskitettyä satunnaistamisjärjestelmää, joka sokeutetaan potilaan ominaisuuksiin joko interventioryhmään, jota hallinnoidaan savabitrililla/valsartaanilla tai plasebo-ryhmällä. Järjestelmä allokoi dynaamisesti satunnaisesti potilaat kahteen ryhmään suhteessa 1: 1.

Satunnaistamisen jälkeen potilaat seuraavat hoitoa joko sacubitriil/valsartaanilla tai vastaavalla lumelääkkeellä, enintään 24 kuukauden ajan. Tänä aikana suunnitellaan kolme tutkimusvierailua 3 kuukauden, 12 kuukauden ja 24 kuukauden kuluttua satunnaistamisesta. Jokaisessa vierailussa potilaita arvioidaan lääketieteelliseen esitykseen, tehdään laboratorio- ja kuvantamistutkimuksia, ja ne arvioidaan haittavaikutusten esiintymiseksi. Potilailla, jotka eivät kykene sietämään 97/103 mg: n tutkimuslääkkeen kohdeannosta kahdesti päivässä, annos voidaan tiitrata 49/51 mg kahdesti päivässä tutkijan harkintavallassa (sen jälkeen kun se on pohtinut, onko olemassa muitakin lääkkeen aiheuttamia lääkkeitä rinnakkain). Jos 49/51 mg: n annosta kahdesti päivässä ei voida sietää, annosta voidaan väliaikaisesti pienentää puoleen kahden viikon ajan. Jos annoksen upitraatio on kuitenkin mahdotonta, potilaat on kuitenkin jätettävä ulkopuolelle osallistumisen ulkopuolelle tutkimukseen. Lääkärejä kannustetaan voimakkaasti edistämään tutkimuslääkkeen kohdeannoksen jatkamista heidän arvioinnin perusteella potilaan tilasta.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on määritelty LVEF: n vähentymisen esiintymisenä ≥ 5%: lla TTE: n arvioimilla 24 kuukauden kuluessa. Tutkimuksen sekundaaristen päätepisteiden joukossa analysoidaan minkä tahansa syyn tai sairaalahoitoon ja sen komponentteihin johtuvien syiden tai sairaalahoitoon liittyvien kuoleman päätepisteiden sekä sen komponenttien sekä ehokardiografisten, elektrokardiografisten, laboratorioiden ja kliinisten tulosten laajan spektriä, joka johtaa tarvetta toteuttaa hoitoa johdonmukaisesti Cardio-oper-opery-ohjeiden kanssa. Äärimmäisen objektiivisuuden ylläpitämiseksi kaikki tutkimukseen suoritetut tutkimukset, mukaan lukien ehokardiografiset, elektrokardiografiset ja magneettikuvausanalyysit, lähetetään 3D -vaihtoehtona ImageCom (Tomtec Imaging Systems GmbH, Saksa) - Multi -Modaalisuus, jonka tulokset ovat niiden tulokset, jotka ovat yhdenmukaisia. potilaan satunnaistamistila.

Rintasyövän hoito potilaita tulisi hoitaa osallistuvien keskusten standardiprotokollien mukaisesti radikaalihoidon tarkoituksella syövän kirurgiseen leikkaamiseen, lisäämällä joko kirurgista pre- tai post-leikkausta ja/tai sädehoitoa. Onkologisen hoidon järjestelmän valinta on hoidon onkologin harkinnan mukaan, ja se suoritetaan toistumisriskin, tietyn hoitomuodon mahdollisen vasteen analysoinnin jälkeen ottaen huomioon mahdolliset lääkkeisiin liittyvät haittavaikutukset ja potilaan yhteisvaikutukset ja mieltymykset. Kaikki päätökset, mukaan lukien terapiajärjestelmä, tehdään Puolan kliinisen onkologian yhteiskunnan suositusten mukaisesti.

Leikkaus- ja leikkauksen jälkeinen kemoterapia alkyloivilla lääkkeillä, joihin sisältyy antrasykliiniä, yleensä monilääke-ohjelmissa, alkaa yleisimmin antrasykliinien aloittamisen myötä (4 sykliä tai 3 EC: n sykliä). Rutiininomaisessa perioperatiivisessa hoidossa trastutsumabia annetaan̨ 12 kuukauden ajan, mutta lyhyempiä ohjelmia (6 kuukautta) voidaan harkita yksittäisissä tilanteissa, koska trastutsumabin kardiotoksisia vaikutuksia ei anneta rutiininomaisesti samanaikaisesti antrasykliinien kanssa.

Koska tällä hetkellä ei ole tietoa farmakodynamiikan ja farmakokinetiikan mahdollisista eroista sekä sattubitriilin/valsartaanien ennaltaehkäisevän hoidon tehokkuudesta ja turvallisuudesta rintasyöpä- ja systeemisen hoidon potilailla, voi olla geneettisiä biomarkkereita, jotka määrittelevät sairauden alttiuden ja prognoosin, samoin kuin vaste hoitoon. Jokaiselle potilaalle, joka antaa tietoisen suostumuksensa osallistumiseen tutkimukseen, otetaan ylimääräinen verinäyte ensimmäisellä vierailulla. Tutkimuksen valmistumisen jälkeen tutkimuksen subanalyysiä yritetään perustuen geneettiseen profiiliin, jonka tavoitteena on määritellä geneettinen malli, joka kuvaa vasteen antrasykliinien ja/tai anti-HER-2-kohdennettujen lääkkeiden aiheuttamien kardiotoksisuuden estämiseksi.

Tutkimuksen seulontavierailussa ja valmistumisessa potilas tapahtuu TTE: n, joka äskettäisten Sydän-onkologiaohjeiden mukaan on määritelty ensisijaisena modaalisuutena sydämen toiminnan arvioitaessa onkologisilla potilailla. LVEF: n arviointi 3D-ehokardiografialla on suositeltavaa kaikilla potilailla, vaikka valituissa tapauksissa hyväksytään kaksiulotteinen LVEF-arviointi. Jokaisella potilaalla suositellaan globaalin pitkittäisjännityksen arviointia. Etsikardiografiaa suorittava tutkija sokeutetaan potilaan satunnaistamisjärjestelmään. Kaikki kuvat lähetetään ydinlaboratorioon. Elämänlaatu arvioidaan 36-osaisen lyhyen lomakkeen tutkimuksen (SF-36) kyselylomakkeella seulontavierailussa ja tutkimuksen päätyttyä.

Laboratoriotestit Kunkin tutkimusvierailun aikana suoritettujen verikokeiden yksityiskohdat esitetään taulukossa 4. Kaikki verinäytteet suoritetaan paastoamisessa, tutkimusvierailuina ja analysoidaan kolmen osallistuvan onkologiakeskuksen paikallisissa laboratorioissa. Verinäyte geneettistä testausta varten potilailla, jotka allekirjoittavat ylimääräisen suostumuksen geneettiseen arviointiin, kerätään vain seulontavierailulla ja tallennetaan paikallisesti mahdolliseen siirtoon Maria Sklodowska -Curie -instituutin - Oncology Center (MSCI), Gliwice, Puolan, biopankkiin jatkoanalyysiä varten. Korkean herkkyyden sydämen troponiini (mieluummin mitata sydämen troponiini T: tä troponiinia I yli johtuen aikaisemmin kuvattujen jälkimmäisten tulosten variaatiosta), samoin kuin aivojen natriureettisen peptidin (NT-probNP) N-terminaalisen proommonin, joka on tarkoitettu, käyttämällä määrityksiä paikallisessa laboratoriossa, joka on tarkoitettu. Vastuun lääkäri tai osallistuvien keskuksien perustamien paikallisten hoitoprotokollien tukemana ja sydän-onkologiaa koskeviin ESC-ohjeisiin. Tutkijat sokaistaan ​​potilaiden satunnaistamistuloksiin.

HF: n kehityksen interventio aikaisempiin tutkimuksiin perustuen arvioidaan, että noin 20% lumelääkevarren potilaista ja 10% tutkimuslääkevarresta voi kehittyä tietyn kardiotoksisuuden asteen ja edellyttää sydänsuojaavien aineiden käyttöönottoa. CTRCD: n diagnoosin tulisi perustua TTE: n ja/tai korkean herkkyyden sydämen troponiinin sekä NT-ProbNP: n arviointiin. Intervention joko oireellisen tai oireettoman CTRCD: n kehittyessä tulisi olla nykyisten sydän-onkologian ohjeiden mukainen, ja se voi sisältää kemoterapian lopettamisen tai väliaikaisen keskeytyksen tai potilaan perusteellisen seurannan hoidon jatkamisen, kun taas tutkimuslääke/lumelääke voidaan lopettaa tai jatkaa CTRCD: n vakavuudesta riippuen.