Sakubitril/walsartan w profilaktyce pierwotnej kardiotoksyczności systematycznego leczenia raka piersi (główny nurt)

Mainstream to prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe, równoległe, inicjowane przez badacza badanie kliniczne. Badanie jest zasilane w celu wykazania różnicy między grupami w pierwotnym punkcie końcowym, który został zdefiniowany jako występowanie spadku LVEF o ≥ 5% oceniane metodą echokardiografii (TTE) w ciągu 24 miesięcy. Około 600 pacjentów zostanie zatrudnionych w trzech trzeciorzędowych pola górskich centrów onkologicznych. Spośród tych pacjentów, po szacowanym porzuceniu, podczas pojedynczej ślepej fazy wnoszenia leku do docelowej dawki, 480 zostanie losowo losowo w stosunku 1: 1 do sakubitrilu/kalsartanu lub pasującego placebo.

W skrócie, pacjenci z histologicznie potwierdzającymi i fenotypowo oceniali raka piersi we wczesnym etapie, zdefiniowane jako etapy I-III i oligometastatyczne stadium IV, z radykalnym planem leczenia, który obejmuje operację oraz leczenie układowe po i/lub przedoperacyjnym, zostaną uwzględnione w badaniu. Pacjenci muszą być sklasyfikowani w klasach 0-2 wschodniej grupy onkologicznej spółdzielni. W analizie echokardiografii wyjściowej LVEF musi wynosić ≥50%, a pacjenci muszą znajdować się w rytmie zatok. Pacjenci, którzy przeszli wcześniejszą terapię antracyklinami i/lub radioterapią lewostronną, cierpiący z powodu zawału mięśnia sercowego w ciągu poprzednich 3 miesięcy przed badaniem lub mają objawową, istotną niewydolność serca, zostaną wykluczeni z badania. Podobnie pacjenci z przeciwwskazaniami lub podatni na działania niepożądane badanego leku, w tym pacjentów z objawowym niedociśnieniem, hiperkaliemia zdefiniowana jako K+ wyższa niż 5,5 mmol/L oraz szacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej (EGFR) <30 ml/min/1,73 M2 podczas wizyty przesiewowej będzie również uznane za niekwalifikujące się do udziału w tym procesie. Pacjenci nie mogli leczyć ACE-I/ARB/ARNI przynajmniej w 36 godzinach przed zapisaniem się na badanie. Zgodnie z wytycznymi ESC dotyczącymi kardio-ononologii kryteria włączenia i wykluczenia do badania określają ogromną większość badanej populacji w niskim lub umiarkowanym ryzyku związanym z terapią raka, takim jak CTRCD (CTRCD), jednak włączenie pacjentów o wysokim ryzyku albo antracyklinowego lub anty-her-2-2-letnego CTRCD, takiego jak pacjenci Aged @ Aged. Żaden pacjent z bardzo wysokiego ryzyka nie będzie uważany za kwalifikujący się do rejestracji.

Po ocenie kryteriów włączenia i wykluczenia oraz wszystkich badań, w tym oceny echokardiografii, pacjenci rozpoczną pojedynczą ślepłą fazę leczenia sakubitrillem/kalsartanem podczas wizyty przesiewowej. Badanie MRI można przeprowadzić zgodnie z dostępnością metody w każdym uczestniczącym obiekcie. Początkowe dawkowanie leku będzie wynosić 49/51 mg dwa razy dziennie, co powinno być w górę do docelowej dawki 97/103 mg dwa razy dziennie podczas wizyt zaplanowanych po 6-8 dniach od wstępnej oceny i wprowadzenia leku, zezwolenie na tolerancję. Po kolejnych 6-8 dniach leczenia pojedynczym zaślepionym docelową dawką sakubitrilu/kalsartanu, zapewniając zadowalającą tolerancję leku, pacjenci ulegną randomizacji podczas wizyty randomizacji.

Zapewniając pacjenta podpisaną świadomą zgodę, jest w pełni kwalifikujący się do randomizacji i poddano schematu leczenia z pojedynczym oświetlonym badaniem z zadowalającą tolerancją, pacjent będzie losowo przy użyciu elektronicznego, scentralizowanego systemu randomizacji, oślepionego na charakterystykę pacjenta, do grupy interwencyjnej, która zostanie podawana z sakubitril/valsartan lub grupy placebo. System dynamicznie przydzieli pacjentów do dwóch grup w stosunku 1: 1.

Po randomizacji pacjenci będą śledzić leczenie sakubitrilem/kalsartanem lub pasującym placebo, przez maksymalnie 24 miesiące. W tym okresie planowane są trzy wizyty w badaniu, po 3 miesiącach, 12 miesiącach i 24 miesiącach od randomizacji. Podczas każdej wizyty pacjenci zostaną oceniani pod kątem prezentacji medycznej, poddania się badaniom laboratoryjnym i obrazowym oraz będą oceniani pod kątem obecności zdarzeń niepożądanych. U pacjentów, którzy nie będą w stanie tolerować docelowej dawki badanego leku 97/103 mg dwa razy dziennie, dawka może być w dół do 49/51 mg dwa razy dziennie według uznania badacza (po rozważeniu, czy istnieje jakikolwiek inny jednoczesny lek, który może działać jako równoległy przyczyniający się do niższej tolerancji leku). Jeśli nie można tolerować dawki 49/51 mg dwa razy na dobę, dawkę można tymczasowo obniżyć o połowę przez okres dwóch tygodni. Jeśli jednak po tym okresie stopień dawki jest niemożliwy, pacjenci będą musieli zostać wykluczeni z dalszego udziału w badaniu. Lekarze będą zdecydowanie zachęcani do wspierania kontynuacji docelowej dawki badania, w oparciu o ich ocenę stanu pacjenta.

Pierwotny punkt końcowy badania został zdefiniowany jako występowanie zmniejszenia LVEF o ≥ 5% oceniane przez TTE w ciągu 24 miesięcy. Spośród wtórnych punktów końcowych badania, kliniczny złożony punkt końcowy śmierci z jakiejkolwiek przyczyny lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca i jej składników zostanie przeanalizowany, a także szerokie spektrum wytycznych echokardiograficznych, elektrokardiograficznych, laboratoryjnych i klinicznych, w tym CTRCD, w wyniku czego potrzeba leczenia w zakresie leczenia. Aby zachować najwyższą obiektywność, wszystkie badania przeprowadzone w odniesieniu do badania, w tym analizy obrazowania rezonansu echokardiograficznego, elektrokardiograficznego i magnetycznego, zostaną wysyłane przy użyciu opcji 3D Imagecom (systemy obrazowania Tomtec GMBH, Niemcy) - złożone przez Dwórza Indevatations do Bluginek, do Brupa, do Bluzyk -neutralnych 2D/4D. Status randomizacji.

Leczenie raka piersi Pacjenci należy leczyć zgodnie ze standardowymi protokołami uczestniczących centrów, z zamiarem radykalnego leczenia opartego na chirurgicznym wycięciu raka, z dodaniem przedprzestrzeni lub pooperacyjnej radioterapii. Wybór schematu leczenia onkologicznego będzie według uznania leczenia onkologa i zostanie wykonywany po analizie ryzyka nawrotu, potencjalnej odpowiedzi na określony rodzaj leczenia, z uwzględnieniem możliwych działań niepożądanych związanych z lekiem oraz współistresów i preferencji pacjenta. Wszystkie decyzje, w tym program terapii, zostaną wykonane zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej.

Chemioterapia przedoperacyjna i pooperacyjna lekami alkilującymi, które obejmują antracykliny, zwykle w schematach wielorakowych, rozpoczną się najczęściej, wraz z inicjacją antracykliny (4 cykle lub 3 cykli EC). W rutynowym leczeniu okołooperacyjnym trastuzumab będzie podawany̨ przez 12 miesięcy, ale krótsze schematy (6 miesięcy) można brać pod uwagę w poszczególnych sytuacjach, jednak ze względu na kardiotoksyczne skutki trastuzumabu, nie będzie on rutynowo podawany jednocześnie z antracyklinami.

Ponieważ obecnie nie ma danych dotyczących potencjalnych różnic w farmakodynamice i farmakokinetyce, a w konsekwencji skuteczności i bezpieczeństwa profilaktycznego leczenia sakubitril/calsartan u pacjentów z rakiem piersi i terapią ogólnoustrojową, mogą wystąpić biomarkery genetyczne określające podatność na chorobę i rokowanie, a także reakcję na leczenie. Dla każdego pacjenta, który wyraża świadomą zgodę na udział w badaniu, przy pierwszej wizycie zostanie pobrana dodatkowa próbka krwi. Po zakończeniu badania podjęto próbę subanalizy badania na podstawie profilu genetycznego mającego na celu zdefiniowanie wzorca genetycznego charakteryzującego odpowiedź na sakubitril/calsartan w celu zapobiegania kardiotoksyczności spowodowanej przez leki ukierunkowane na antracykliny i/lub anty-HER-2.

Podczas wizyty w badaniach i zakończenie badania pacjent zostanie poddany TTE, który zgodnie z najnowszymi wytycznymi ESC na temat kardio-ononologii został zdefiniowany jako modalność pierwszego rzutu w ocenie funkcji sercowej u pacjentów onkologicznych. Ocena LVEF przy zastosowaniu echokardiografii 3D będzie preferowana u wszystkich pacjentów, chociaż w wybranych przypadkach zostanie zaakceptowana dwuwymiarowa ocena LVEF. U każdego pacjenta zaleca się ocena globalnego szczepu podłużnego. Badacz wykonujący echokardiografię zostanie oślepiony na schemat randomizacji pacjenta. Wszystkie obrazy zostaną wysłane do podstawowego laboratorium. Jakość życia zostanie oceniona za pomocą kwestionariusza 36-elementowego Survey Survey (SF-36) podczas wizyty przesiewowej i po zakończeniu badania.

Testy laboratoryjne Szczegóły badań krwi przeprowadzonych podczas każdej wizyty w badaniu przedstawiono w tabeli 4. Wszystkie próbki krwi zostaną wykonane na postu, w dniu wizyt w badaniu, i przeanalizowane w lokalnych laboratoriach trzech uczestniczących centrów onkologicznych. Próbka krwi do badań genetycznych u pacjentów, którzy podpisują dodatkową zgodę na ocenę genetyczną, zostanie zebrana tylko podczas wizyty przesiewowej i przechowywana lokalnie w celu ostatecznego przeniesienia do biobank Marii Sklodowska -Curie Institute - Oncology Center (MSCI), GliWice, Polska. Troponina sercowa o wysokiej czułości (z preferencją pomiaru troponiny T nad troponiną I ze względu na wcześniej opisaną zmienność wyników tych ostatnich), a także N-końcowe prohormon mózgu peptydu natriuretycznego (NT-Probnp), zostaną ocenione przy użyciu testów w lokalnych laboratoriach lokalnych laboratoriów. Lekarz odpowiedzialny lub wspierany przez lokalne protokoły leczenia ustanowione przez uczestniczące centra oraz w odniesieniu do wytycznych ESC dotyczących kardio-ononologii. Badacze zostaną zaślepieni na wyniki randomizacji pacjentów.

Interwencja w przypadku rozwoju HF w oparciu o wcześniejsze badania, szacuje się, że około 20% pacjentów z ramienia placebo i 10% badanego ramienia leku może rozwinąć pewien stopień kardiotoksyczności i wymagać wprowadzenia środków kardioprotekcyjnych. Diagnoza CTRCD powinna opierać się na ocenie troponiny sercowej TTE i/lub wysokiej wrażliwości, a także NT-Probnp. Interwencja w przypadku opracowania objawowych lub bezobjawowych CTRCD powinna być zgodna z obecnymi wytycznymi ESC na temat kardio-ononologii i może obejmować przerwanie lub tymczasowe przerwanie chemioterapii lub kontynuację leczenia za pomocą dokładnego monitorowania pacjenta, podczas gdy badany lek/placebo może zostać zakończone lub kontynuowane, w zależności od nasilenia CTRCD.