固形腫瘍におけるアテゾリズマブとティラゴルマブの非盲検第 2 相バスケット試験 (TIRACAN)
固形腫瘍におけるアテゾリズマブとティラゴルマブの非盲検第 2 相バスケット試験: TIRACAN
調査の概要
詳細な説明
根拠:
腫瘍免疫療法は、がんに対する T 細胞応答の増強に焦点を当てた治療法が、進行期のがん患者に有意な生存利益をもたらすことを示しています。 最も頻繁に使用される免疫療法薬は、プログラム死リガンド 1 (PD-L1) またはプログラム死タンパク質 1 (PD-1) に結合します。 この結合は、免疫系の抗腫瘍反応を阻害する PD-L1/PD-1 経路を遮断します。 すべての患者が抗 PD-1 または抗 PD-L1 治療に反応するわけではないため、免疫療法薬の組み合わせが調査され、単剤免疫療法よりも効果的であることが証明されています。 ただし、これらの組み合わせは、免疫毒性の可能性も高めます。 この問題を克服するために考えられる戦略は、毒性の少ない免疫療法薬の組み合わせを開発することです。
免疫グロブリンおよび ITIM ドメイン (TIGIT) タンパク質を含む T 細胞免疫受容体も、免疫療法の標的です。 TIGIT は、メラノーマ、頭頸部扁平上皮がん (HNSCC)、マイクロサテライト不安定性が高い (MSI-H) 結腸直腸がんなど、いくつかの悪性腫瘍で過剰発現しています。 抗 TIGIT 薬のチラゴルマブと抗 PD-L1 薬のアテゾリズマブの併用は、非小細胞肺がん患者 (NSCLC) を対象とした研究で、毒性を増加させることなく、アテゾリズマブ単独と比較して全体の奏効率を 15.1% 増加させました。
この試験では、がん患者を対象に、ティラゴルマブと組み合わせたアテゾリズマブの抗腫瘍活性、安全性、忍容性を評価します。 また、腫瘍内のタンパク質を調査して、どの患者がアテゾリズマブとチラゴルマブの治療に反応するかを予測できるかどうかを判断します. 患者は 4 つのコホートのいずれかに含まれます。すなわち、コホート 1、アテゾリズマブとチラゴルマブで治療された後に腫瘍切除が行われる限局性 HNSCC の患者、コホート 2、転移性 MSI-H 腫瘍の患者、コホート 3、切除不能またはPD-1 治療後に進行した転移性黒色腫、またはコホート 4 で、入手可能な臨床データに基づいて、抗 PD-L1 免疫療法による治療が有益である可能性がある局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者。 得られたデータは、改善された、より患者に合わせた免疫チェックポイント阻害につながる可能性があります。
目的：
この試験の主な目的は、コホート 1 の病理学的反応率と、コホート 2、3、および 4 の放射線学的反応率を決定することです。この試験の二次的な目的は、アテゾリズマブとチラゴルマブの安全性であり、反応率は全体的な反応によって測定されます。率、無病生存率、応答の持続時間、および最後の副次的な目的は、免疫療法に対する癌の免疫応答に関与するさまざまなタンパク質のタンパク質発現と、前述のさまざまな応答率との相関関係を決定することです。
主な試験エンドポイント:
HNSCC 患者における原発腫瘍の病理学的奏効および RECIST 1.1 による客観的奏効率、および iRECIST による進行性または転移性 MSI-H がん、転移性黒色腫、および局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者で、治験責任医師は、入手可能な臨床データに基づいて、抗 PD-L1 免疫療法による治療の恩恵を受ける可能性があります。
二次試験エンドポイント:
副次評価項目は、有害事象バージョン 5.0 の共通基準に従ってスコア化された毒性、HNSCC 患者の無病生存率、全奏効率、無増悪生存期間、およびコホート 2、3、4 の患者の奏効期間、および腫瘍組織におけるタンパク質TIGIT、PD-1、PD-L1、およびCD8の発現と、病理学的およびX線写真の反応率との相関。
試験デザイン:
手術を受ける予定の限局性 HNSCC 患者、進行または転移 MSI-H がん、PD-1 抵抗性転移性黒色腫、および入手可能な臨床データに基づく治験責任医師の意見は、抗 PD-L1 および抗 TIGIT 免疫療法による治療の恩恵を受ける可能性があります。
試験集団:
-手術を受ける予定の限局性HNSCC患者、および進行性または転移性MSI-Hがん、PD-1耐性の転移性黒色腫、および治験責任医師の意見では、利用可能な臨床データに基づいて、局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者、抗PD-L1および抗TIGIT免疫療法による治療の恩恵を受ける可能性があります。
介入:
被験者は、3週間ごとにアテゾリズマブとチラゴルマブを受け取ります 1）2コース後のHNSCCの予定どおりの切除、2）MSI-H腫瘍の切除可能な疾患、3）治療の終了を必要とする進行性疾患または副作用、または4）最大2年。 ベースラインで保存組織または腫瘍生検が得られ、組織は治験中に 1 回、および病変が外科的に切除されたときに収集されます。 循環腫瘍DNAを測定するために、治験中に血液サンプルが採取されます。 試験中は定期的に CT または MRI スキャンを行い、治療に対する反応を監視します。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Derk JA de Groot, Md PhD
- 電話番号：+31503612821
- メール：d.j.a.de.groot@umcg.nl
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Daan G Knapen, MD
- 電話番号：+31503612821
- メール：d.g.knapen@umcg.nl
研究場所
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Groningen、オランダ、9713 GZ
- 募集
- University Medical Center Groningen
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コンタクト：
- Derk-Jan de Groot, MD, PhD
- 電話番号：+31 50 361 6161
- メール：d.j.a.de.groot@umcg.nl
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コンタクト：
- Daan Knapen, MD
- 電話番号：+31 50 361 6161
- メール：d.g.knapen@umcg.nl
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コンタクト：
- Derk-Jan de Groot, MD, PhD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -組織学的生検が標準的な臨床ケア手順に従って安全に取得できる腫瘍病変。
- -RECIST v1.1で定義されている測定可能な疾患。 以前に照射された病変は、標的病変として破棄する必要があります。
- スロットがある場合は、GE-269-001 CD8 治験イメージング トライアルに参加してください。
- 署名されたインフォームドコンセント。
- -インフォームドコンセントに署名した時点で18歳以上。
- -平均余命は12週間以上。
- 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス 0-1
次のように定義された適切な臓器および骨髄機能：
- ヘモグロビン≧9.0g/dL
- 血小板数 ≥100 x 109 /
- 血清クレアチニン≤1.5 x 正常値の上限 (ULN) または推定糸球体濾過率 > 30 mL/分/1.73 m2。 適格基準を満たすために、計算されたクレアチニン クリアランスの代わりに 24 時間の尿クレアチニン コレクションを使用することができます。
以下のように定義された適切な肝機能：
- -総ビリルビン≤1.5 x ULN（肝腫瘍が関与している場合は≤3 x ULN）;ギルバート症候群の患者は、総ビリルビンがベースラインから変化していなければ、総ビリルビンの要件を満たす必要はありません。 ギルバート症候群は、過去の病歴として適切に文書化する必要があります。
- -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5 x ULN（肝腫瘍が関与している場合は≤5 x ULN）
- -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5 x ULN（肝腫瘍が関与している場合は≤5 x ULN）
- -アルカリホスファターゼ（ALP）≤2.5 x ULN（肝臓または骨腫瘍が関与している場合は≤5 x ULN）。
- プロトコルに準拠する能力。
- 出産の可能性のある女性患者および出産の可能性のあるパートナーを持つ男性患者の場合、非常に効果的な避妊方法（つまり、失敗率が低い（< 1 %/年) 一貫して正しく使用されている場合)。
頭頸部扁平上皮がんコホートには、特定の適格基準が適用されます。
- 臨床的 T2-4a、またはリンパ節陽性の切除可能な HPV 非関連 HNSCC (口腔、喉頭、下咽頭、p16 陰性の中咽頭または p16 陰性の未知のプライマリ)
- 遠隔転移の証拠がない
- -頭頸部領域への以前のRTはありません
除外基準:
- -アテゾリズマブおよびチラゴルマブの投与前2週間以内の感染の徴候または症状。
- -抗PD1および抗PD-L1抗体を含むがこれらに限定されない以前の免疫チェックポイント阻害剤治療（コホート1、2および4のみ）。
- -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴。
- -アテゾリズマブとチラゴルマブの使用を禁忌とする、または結果の解釈に影響を与える可能性がある、または患者を合併症のリスクが高い状態にする可能性のある疾患または状態の合理的な疑いを与える、その他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見。
- 妊娠中または授乳中の女性。
- -HIV、活動性B型肝炎（スクリーニング中のB型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性によって定義される慢性または急性）またはC型肝炎の陽性検査。 B型肝炎感染の病歴のある患者（陽性B型肝炎コア抗体（HBcAb）として定義および HBsAg の欠如) は、この研究の対象となります。 C 型肝炎抗体陽性の患者は、C 型肝炎 RNA PCR が陰性の場合にのみ適格です。
- スクリーニング時の急性または慢性活動性エプスタイン-バーウイルス（EBV）感染 EBV の状態は、EBV 血清検査（抗 VCA IgM および IgG、抗 EA IgG、抗 EBNA IgG など）および EBV PCR（血漿または血清）によって評価する必要があります。 . EBV血清学の結果が以前のEBV感染を示している場合、患者は研究に適格であるために陰性のEBV PCR（血漿または血清）を持っている必要があります。
- 活動性結核。
- -アテゾリズマブおよびチラゴルマブの最初の完全投与前の6週間または薬物の5半減期のいずれか短い方以内の全身性免疫刺激剤（IFN、IL-2を含むがこれらに限定されない）による治療。
- -全身免疫抑制薬（プレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子剤を含むがこれらに限定されない）による治療 サイクル1、1日目の2週間前、慢性閉塞性肺のための吸入コルチコステロイドを除く疾患、起立性低血圧の被験者のためのミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、副腎皮質機能不全のための低用量補助コルチコステロイド、および局所ステロイドは許可されています。 薬（例えば、吐き気のためのデキサメタゾンの1回投与）は、主任研究者との話し合いと承認の後、研究で許可される場合があります。
- 脳転移および軟膜転移。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：限局性頭頸部扁平上皮がん
週 3 回のチラゴルマブ 1200 mg の静脈内投与と、チラゴルマブ 600 mg の静脈内投与
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週 3 回のチラゴルマブ 1200 mg の静脈内投与と、チラゴルマブ 600 mg の静脈内投与。
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実験的：進行性または転移性dMMR/MSIがん
週 3 回のチラゴルマブ 1200 mg の静脈内投与と、チラゴルマブ 600 mg の静脈内投与
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週 3 回のチラゴルマブ 1200 mg の静脈内投与と、チラゴルマブ 600 mg の静脈内投与。
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実験的：抗 PD-1 抗体耐性の転移性黒色腫
週 3 回のチラゴルマブ 1200 mg の静脈内投与と、チラゴルマブ 600 mg の静脈内投与
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週 3 回のチラゴルマブ 1200 mg の静脈内投与と、チラゴルマブ 600 mg の静脈内投与。
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実験的：バスケット
週 3 回のチラゴルマブ 1200 mg の静脈内投与と、チラゴルマブ 600 mg の静脈内投与
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週 3 回のチラゴルマブ 1200 mg の静脈内投与と、チラゴルマブ 600 mg の静脈内投与。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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コホート1における病理学的反応
時間枠：初回治療から36～43日後の腫瘍切除時
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pTR は、巨細胞/組織球反応を伴う腫瘍細胞壊死およびケラチン破片の存在として定義され、腫瘍床全体のパーセンテージとして定量化されます (領域病理学的応答/領域病理学的応答と生存腫瘍): pTR-0 (<10%) 、pTR-1 (10%-49%)、および pTR-2 (≥50%)。
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初回治療から36～43日後の腫瘍切除時
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コホート 2 ～ 4 で最高の全体回答率
時間枠：無作為化日から最初に記録された進行日まで、または最大2年間の治療後
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(i)RECIST 1.1による全体奏功率
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無作為化日から最初に記録された進行日まで、または最大2年間の治療後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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臨床上の安全性
時間枠：研究完了まで、最大24か月
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NCI CTCAE 5.0 に従ってプロトコルで定義された特別な関心のある事象を含む、有害事象の発生率、性質および重症度
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研究完了まで、最大24か月
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コホート 1 における無病生存率
時間枠：手術から、局所、局所または遠隔疾患の再発または死亡までの期間のうち、いずれか早い方または60か月
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DFS は、手術から、局所、局所、または遠隔疾患の再発または死亡のいずれか早い方までの時間として定義されます。
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手術から、局所、局所または遠隔疾患の再発または死亡までの期間のうち、いずれか早い方または60か月
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無増悪生存
時間枠：PFS は、アテゾリズマブとチラゴルマブの最初の完全な治療投与から、疾患の進行または何らかの原因による死亡までの時間として定義されます。
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-コホート2、3、および4の研究者によって評価された、（i）RECISTによる無増悪生存期間の評価
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PFS は、アテゾリズマブとチラゴルマブの最初の完全な治療投与から、疾患の進行または何らかの原因による死亡までの時間として定義されます。
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全体の回答率
時間枠：ORR は、最大 24 か月の治療中に治験責任医師によって評価された、最高の全体的反応が PR または CR である被験者の割合として定義されます。
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コホート2、3、および4の研究者によって評価された、（i）RECISTによる全体的な奏効率の評価
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ORR は、最大 24 か月の治療中に治験責任医師によって評価された、最高の全体的反応が PR または CR である被験者の割合として定義されます。
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客観的反応の持続時間
時間枠：PFSは、アテゾリズマブとチラゴルマブの最初の完全な治療用量から、研究者によって決定された(i)RECISTによる疾患の進行時または何らかの原因による死亡のいずれかが最初に発生するまでの時間として定義されます。
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コホート2、3、および4の研究者によって評価された、（i）RECISTによる応答期間の評価
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PFSは、アテゾリズマブとチラゴルマブの最初の完全な治療用量から、研究者によって決定された(i)RECISTによる疾患の進行時または何らかの原因による死亡のいずれかが最初に発生するまでの時間として定義されます。
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コホート 2、3 における TIGIT、PD-1、PD-L1、および CD8 の免疫組織化学的発現と炎症性浸潤との相関 (コホート 2、3 および病理学的反応 pTR コホート 1 および 2)
時間枠：最後の患者が腫瘍生検とCTまたはMRIを受けた後に行われる試験の完了後
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治療開始前に提供された腫瘍組織上の TIGIT、PD-1、PD-L1、および CD8 IHC 発現と、コホート 2、3 における放射線写真 (CT または MRI) による炎症性浸潤と、コホート 1 および 2 における病理学的反応 pTR との相関関係
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最後の患者が腫瘍生検とCTまたはMRIを受けた後に行われる試験の完了後
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Derk JA de Groot, MD PhD、University Medical Center Groningen
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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