Studio di fase 2 in aperto con atezolizumab e tiragolumab nei tumori solidi (TIRACAN)

Fondamento logico:

L'immunoterapia tumorale ha dimostrato che le terapie incentrate sul miglioramento delle risposte delle cellule T contro il cancro possono comportare un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza nei soggetti con stadi avanzati di cancro. I farmaci immunoterapici più utilizzati si legano al ligando della morte programmata 1 (PD-L1) o alla proteina della morte programmata 1 (PD-1). Questo legame interrompe la via PD-L1/PD-1 che inibisce una risposta antitumorale del sistema immunitario. Non tutti i pazienti rispondono al trattamento anti-PD-1 o anti-PD-L1 e, pertanto, le combinazioni di farmaci immunoterapici sono state studiate e si sono dimostrate più efficaci dell'immunoterapia a singolo agente. Queste combinazioni, tuttavia, aumentano anche la possibilità di tossicità immunitaria. Possibili strategie per superare questo problema sono lo sviluppo di combinazioni meno tossiche di farmaci immunoterapici.

Anche l'immunorecettore delle cellule T con immunoglobulina e dominio ITIM (TIGIT) è un bersaglio per l'immunoterapia. TIGIT è sovraespresso in diversi tumori maligni tra cui melanoma, carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) e carcinoma colorettale ad alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H). La combinazione del farmaco anti-TIGIT tiragolumab con il farmaco anti-PD-L1 atezolizumab ha aumentato il tasso di risposta globale del 15,1% rispetto al solo atezolizumab in uno studio con pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), senza aumentare la tossicità.

In questo studio, valuteremo l'attività antitumorale, la sicurezza e la tollerabilità di atezolizumab in combinazione con tiragolumab in soggetti con cancro. Indagheremo anche sulle proteine ​​​​nel tumore per determinare se possiamo prevedere quali pazienti risponderanno al trattamento con atezolizumab e tiragolumab. I pazienti saranno inclusi in una delle quattro coorti, vale a dire: coorte 1, pazienti con HNSCC localizzato che saranno trattati con atezolizumab e tiragolumab seguiti da resezione del tumore, coorte 2, pazienti con tumori MSI-H metastatici, coorte 3, pazienti con tumori MSI-H irresecabili o melanoma metastatico che è progredito dopo il trattamento con PD-1, o coorte 4, con pazienti con tumore solido localmente avanzato o metastatico per i quali, sulla base dei dati clinici disponibili, il trattamento con immunoterapia anti-PD-L1 può essere utile. I dati acquisiti potrebbero portare a un'inibizione del checkpoint immunitario migliorata e più personalizzata per il paziente.

Obbiettivo:

L'obiettivo principale dello studio è determinare il tasso di risposta patologica nella coorte 1 e i tassi di risposta radiologica nella coorte 2, 3 e 4. Gli obiettivi secondari dello studio sono la sicurezza di atezolizumab e tiragolumab, i tassi di risposta misurati dalla risposta complessiva tasso, tasso di sopravvivenza libera da malattia, durata della risposta e l'ultimo obiettivo secondario è determinare la correlazione tra l'espressione proteica di diverse proteine ​​​​coinvolte nella risposta immunitaria del cancro all'immunoterapia e i diversi tassi di risposta come menzionato prima.

Principali endpoint della sperimentazione:

Risposta patologica del tumore primitivo in pazienti con HNSCC e tasso di risposta obiettiva secondo RECIST 1.1 e iRECIST in pazienti con carcinoma MSI-H avanzato o metastatico, melanoma metastatico e pazienti con tumore solido localmente avanzato o metastatico che, a parere di lo sperimentatore, sulla base dei dati clinici disponibili, può trarre beneficio dal trattamento con immunoterapia anti-PD-L1.

Endpoint di prova secondari:

Gli endpoint secondari sono la tossicità valutata secondo i criteri comuni per gli eventi avversi versione 5.0, la sopravvivenza libera da malattia nei pazienti con HNSCC, il tasso di risposta globale, la sopravvivenza libera da progressione e la durata della risposta nei pazienti nella coorte 2, 3 e 4, nonché il correlazione tra l'espressione delle proteine ​​TIGIT, PD-1, PD-L1 e CD8 sul tessuto tumorale e tasso di risposta patologica e radiografica.

Progetto di prova:

Studio di fase 2 in aperto con atezolizumab e tiragolumab in pazienti con HNSCC localizzato che saranno sottoposti a intervento chirurgico e carcinoma MSI-H avanzato o metastatico, melanoma metastatico resistente a PD-1 e pazienti con tumore solido localmente avanzato o metastatico che, nello L'opinione dello sperimentatore, basata sui dati clinici disponibili, può trarre beneficio dal trattamento con immunoterapia anti-PD-L1 e anti-TIGIT.

Popolazione di prova:

Soggetti con HNSCC localizzato che saranno sottoposti a intervento chirurgico e carcinoma MSI-H avanzato o metastatico, melanoma metastatico resistente a PD-1 e pazienti con tumore solido localmente avanzato o metastatico che, secondo l'opinione dello sperimentatore, sulla base dei dati clinici disponibili, possono trarre beneficio dal trattamento con immunoterapia anti-PD-L1 e anti-TIGIT.

Interventi:

I soggetti riceveranno atezolizumab e tiragolumab ogni 3 settimane fino a 1) resezione come programmato per HNSCC dopo 2 cicli, 2) malattia resecabile per i tumori MSI-H, 3) malattia progressiva o effetti collaterali che richiedono l'interruzione del trattamento o 4) un massimo di 2 anni. Al basale verrà ottenuto un tessuto d'archivio o una biopsia del tumore e il tessuto verrà raccolto una volta durante lo studio e quando le lesioni vengono resecate chirurgicamente. Durante lo studio verranno raccolti campioni di sangue per misurare il DNA tumorale circolante. Durante lo studio verranno effettuate regolari scansioni TC o MRI per monitorare la risposta al trattamento.