Open Label Fase 2 Basket Trial med Atezolizumab og Tiragolumab i solide svulster (TIRACAN)

Begrunnelse:

Tumorimmunterapi har vist at terapier fokusert på å forbedre T-celleresponser mot kreft kan resultere i en betydelig overlevelsesfordel hos personer med avanserte stadier av kreft. De mest brukte immunterapimedisinene binder seg til programmert dødsligand 1 (PD-L1) eller programmert dødsprotein 1 (PD-1). Denne bindingen avbryter PD-L1/PD-1-veien som hemmer en antitumorrespons i immunsystemet. Ikke alle pasienter responderer på anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling, og derfor har kombinasjoner av immunterapimedisiner blitt undersøkt og vist seg å være mer effektive enn enkeltmiddel-immunterapi. Disse kombinasjonene øker imidlertid også sjansen for immuntoksisitet. Mulige strategier for å overvinne dette problemet er å utvikle mindre toksiske kombinasjoner av immunterapimedisiner.

T-celle-immunreseptoren med immunglobulin og ITIM-domene (TIGIT)-protein er også et mål for immunterapi. TIGIT er overuttrykt i flere maligniteter, inkludert melanom, plateepitelkarsinom i hode og nakke (HNSCC) og kolorektal kreft med høy mikrosatellitt-instabilitet (MSI-H). Kombinasjonen av anti-TIGIT-legemidlet tiragolumab med anti-PD-L1-legemidlet atezolizumab økte den totale responsraten med 15,1 % sammenlignet med atezolizumab alene i en studie med pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), uten å øke toksisiteten.

I denne studien vil vi vurdere antitumoraktivitet, sikkerhet og tolerabilitet av atezolizumab i kombinasjon med tiragolumab hos personer med kreft. Vi vil også undersøke proteiner i svulsten for å finne ut om vi kan forutsi hvilke pasienter som vil respondere på atezolizumab- og tiragolumab-behandlingen. Pasienter vil bli inkludert i en av fire kohorter, nemlig: kohort 1, pasienter med lokalisert HNSCC som skal behandles med atezolizumab og tiragolumab etterfulgt av tumorreseksjon, kohort 2, pasienter med metastaserende MSI-H-svulster, kohort 3, pasienter med irresecerbar eller metastatisk melanom som progredierte etter PD-1-behandling, eller kohort 4, med pasienter med en lokalt avansert eller metastatisk solid svulst for hvem, basert på tilgjengelige kliniske data, behandling med anti-PD-L1-immunterapi kan være fordelaktig. Innhentede data kan føre til forbedret, mer pasienttilpasset immunsjekkpunkthemming.

Objektiv:

Hovedformålet med studien er å bestemme den patologiske responsraten i kohort 1 og de radiologiske responsratene i kohort 2, 3 og 4. De sekundære målene for studien er sikkerheten til atezolizumab og tiragolumab, responsratene målt ved total respons rate, sykdomsfri overlevelsesrate, varighet av respons og det siste sekundære målet er å bestemme korrelasjonen mellom proteinekspresjonen til ulike proteiner involvert i immunresponsen til kreft på immunterapi og de ulike responsratene som nevnt før.

Hovedmål for forsøk:

Patologisk respons av primærtumoren hos pasienter med HNSCC og objektiv responsrate i henhold til RECIST 1.1 og iRECIST hos pasienter med avansert eller metastatisk MSI-H-kreft, metastatisk melanom og pasienter med en lokalt avansert eller metastatisk solid tumor som, etter oppfatning av etterforskeren, basert på tilgjengelige kliniske data, kan ha nytte av behandling med anti-PD-L1 immunterapi.

Sekundære prøvesluttpunkter:

De sekundære endepunktene er toksisitet skåret i henhold til de vanlige kriteriene for bivirkninger versjon 5.0, sykdomsfri overlevelse hos pasienter med HNSCC, total responsrate, progresjonsfri overlevelse og varighet av respons hos pasientene i kohort 2, 3 og 4 samt The korrelasjon mellom uttrykket av proteinene TIGIT, PD-1, PD-L1 og CD8 på tumorvev og patologisk og radiografisk responsrate.

Prøvedesign:

Åpen fase 2-kurvstudie med atezolizumab og tiragolumab hos pasienter med lokalisert HNSCC som skal gjennomgå kirurgi, og avansert eller metastatisk MSI-H-kreft, PD-1-resistent metastatisk melanom og pasienter med en lokalt avansert eller metastatisk solid tumor som i vurdering fra etterforskeren, basert på tilgjengelige kliniske data, kan ha nytte av behandling med anti-PD-L1 og anti-TIGIT immunterapi.

Prøvepopulasjon:

Personer med lokalisert HNSCC som vil gjennomgå kirurgi, og avansert eller metastatisk MSI-H-kreft, PD-1-resistent metastatisk melanom, og pasienter med en lokalt avansert eller metastatisk solid svulst som, etter utforskerens mening, basert på tilgjengelige kliniske data, kan ha nytte av behandling med anti-PD-L1 og anti-TIGIT immunterapi.

Intervensjoner:

Pasienter vil motta atezolizumab og tiragolumab hver 3. uke frem til 1) reseksjon som planlagt for HNSCC etter 2 kurer, 2) resektabel sykdom for MSI-H-svulstene, 3) progressiv sykdom eller bivirkninger som krever behandlingsavslutning eller 4) maksimalt 2 år. Ved baseline vil det bli tatt arkivvev eller en tumorbiopsi, og vev vil bli samlet inn én gang i løpet av forsøket og når lesjoner blir kirurgisk resekert. Blodprøver vil bli samlet under forsøket for å måle sirkulerende tumor-DNA. Under forsøket vil det bli utført regelmessige CT- eller MR-skanninger for å overvåke responsen på behandlingen.