Otevřená základní studie fáze 2 s atezolizumabem a tiragolumabem u solidních nádorů (TIRACAN)

Odůvodnění:

Nádorová imunoterapie prokázala, že terapie zaměřené na zesílení T-buněčných odpovědí proti rakovině mohou vést k významnému přínosu pro přežití u subjektů s pokročilými stádii rakoviny. Nejčastěji používané imunoterapeutické léky se vážou na ligand programované smrti 1 (PD-L1) nebo protein programované smrti 1 (PD-1). Tato vazba přeruší dráhu PD-L1/PD-1, která inhibuje protinádorovou odpověď imunitního systému. Ne všichni pacienti reagují na léčbu anti-PD-1 nebo anti-PD-L1, a proto byly zkoumány kombinace imunoterapeutických léků a ukázalo se, že jsou účinnější než imunoterapie jedním léčivem. Tyto kombinace však také zvyšují možnost imunitní toxicity. Možnými strategiemi k překonání tohoto problému je vývoj méně toxických kombinací imunoterapeutických léků.

Imunoreceptor T-buněk s imunoglobulinem a proteinem domény ITIM (TIGIT) je také cílem imunoterapie. TIGIT je nadměrně exprimován u několika malignit včetně melanomu, spinocelulárního karcinomu hlavy a krku (HNSCC) a kolorektálního karcinomu s vysokou nestabilitou mikrosatelitů (MSI-H). Kombinace anti-TIGIT léku tiragolumab s anti-PD-L1 lékem atezolizumabem zvýšila celkovou míru odpovědi o 15,1 % ve srovnání se samotným atezolizumabem ve studii s pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), bez zvýšení toxicity.

V této studii budeme hodnotit protinádorovou aktivitu, bezpečnost a snášenlivost atezolizumabu v kombinaci s tiragolumabem u subjektů s rakovinou. Budeme také zkoumat proteiny v nádoru, abychom určili, zda můžeme předpovědět, kteří pacienti budou reagovat na léčbu atezolizumabem a tiragolumabem. Pacienti budou zařazeni do jedné ze čtyř kohort, a to: kohorta 1, pacienti s lokalizovaným HNSCC, kteří budou léčeni atezolizumabem a tiragolumabem s následnou resekcí tumoru, kohorta 2, pacienti s metastatickými MSI-H tumory, kohorta 3, pacienti s neresekovatelnými popř. metastatický melanom, který progredoval po léčbě PD-1, nebo kohorta 4, s pacienty s lokálně pokročilým nebo metastazujícím solidním nádorem, pro které může být na základě dostupných klinických údajů prospěšná léčba imunoterapií anti-PD-L1. Získaná data by mohla vést ke zlepšené inhibici imunitního kontrolního bodu lépe přizpůsobené pacientovi.

Objektivní:

Hlavním cílem studie je určit míru patologické odpovědi v kohortě 1 a míru radiologické odpovědi v kohortě 2, 3 a 4. Sekundárními cíli studie je bezpečnost atezolizumabu a tiragolumabu, míra odpovědi měřená celkovou odpovědí míra přežití, míra přežití bez onemocnění, trvání odpovědi a posledním sekundárním cílem je určit korelaci mezi proteinovou expresí různých proteinů zapojených do imunitní odpovědi rakoviny na imunoterapii a různými mírami odpovědi, jak bylo uvedeno výše.

Hlavní koncové body zkušební verze:

Patologická odpověď primárního nádoru u pacientů s HNSCC a míra objektivní odpovědi podle RECIST 1.1 a iRECIST u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem MSI-H, metastatickým melanomem a pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým solidním nádorem, kteří podle názoru zkoušející na základě dostupných klinických údajů může mít prospěch z léčby imunoterapií anti-PD-L1.

Sekundární koncové body studie:

Sekundárními cílovými body jsou toxicita hodnocená podle společných kritérií pro nežádoucí účinky verze 5.0, přežití bez onemocnění u pacientů s HNSCC, celková míra odpovědi, přežití bez progrese a trvání odpovědi u pacientů v kohortě 2, 3 a 4, stejně jako The korelace mezi expresí proteinů TIGIT, PD-1, PD-L1 a CD8 na nádorové tkáni a mírou patologické a radiografické odpovědi.

Zkušební design:

Otevřená košová studie fáze 2 s atezolizumabem a tiragolumabem u pacientů s lokalizovaným HNSCC, kteří podstoupí operaci, a pokročilým nebo metastatickým karcinomem MSI-H, PD-1 rezistentním metastatickým melanomem a pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým solidním nádorem, kteří v podle názoru zkoušejícího na základě dostupných klinických údajů může mít prospěch z léčby imunoterapií anti-PD-L1 a anti-TIGIT.

Zkušební populace:

Subjekty s lokalizovaným HNSCC, kteří podstoupí operaci, a pokročilou nebo metastazující rakovinou MSI-H, PD-1 rezistentním metastatickým melanomem a pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým solidním nádorem, kteří podle názoru zkoušejícího na základě dostupných klinických údajů mohou mít prospěch z léčby imunoterapií anti-PD-L1 a anti-TIGIT.

Zásahy:

Subjekty budou dostávat atezolizumab a tiragolumab každé 3 týdny až do 1) resekce podle plánu pro HNSCC po 2 cyklech, 2) resekovatelného onemocnění pro nádory MSI-H, 3) progresivního onemocnění nebo vedlejších účinků vyžadujících ukončení léčby nebo 4) maximálně 2 let. Na začátku bude odebrána archivní tkáň nebo biopsie nádoru a tkáň bude odebrána jednou během studie a při chirurgické resekci lézí. Během pokusu budou odebírány vzorky krve pro měření cirkulující nádorové DNA. Během studie budou prováděna pravidelná CT nebo MRI vyšetření ke sledování odpovědi na léčbu.