Atezolizumab 和 Tiragolumab 在实体瘤中的开放标签 2 期篮子试验 (TIRACAN)

理由：

肿瘤免疫疗法已经证明，专注于增强 T 细胞对癌症的反应的疗法可以为患有晚期癌症的受试者带来显着的生存益处。 最常用的免疫治疗药物与程序性死亡配体 1 (PD-L1) 或程序性死亡蛋白 1 (PD-1) 结合。 这种结合会中断 PD-L1/PD-1 通路，从而抑制免疫系统的抗肿瘤反应。 并非所有患者都对抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗有反应，因此，免疫治疗药物的组合已被研究并证明比单药免疫治疗更有效。 然而，这些组合也增加了免疫毒性的机会。 克服这个问题的可能策略是开发毒性较小的免疫治疗药物组合。

具有免疫球蛋白和 ITIM 结构域 (TIGIT) 蛋白的 T 细胞免疫受体也是免疫治疗的靶点。 TIGIT 在多种恶性肿瘤中过度表达，包括黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌 (HNSCC) 和高微卫星不稳定性 (MSI-H) 结直肠癌。 在一项针对非小细胞肺癌患者 (NSCLC) 的研究中，抗 TIGIT 药物 tiragolumab 与抗 PD-L1 药物 atezolizumab 的联合用药与单独使用 atezolizumab 相比，总体缓解率提高了 15.1%，且未增加毒性。

在该试验中，我们将评估 atezolizumab 联合 tiragolumab 在癌症受试者中的抗肿瘤活性、安全性和耐受性。 我们还将研究肿瘤中的蛋白质，以确定我们是否可以预测哪些患者会对 atezolizumab 和 tiragolumab 治疗产生反应。 患者将被纳入四个队列之一，即：队列 1，局部 HNSCC 患者将接受 atezolizumab 和 tiragolumab 治疗，然后进行肿瘤切除，队列 2，转移性 MSI-H 肿瘤患者，队列 3，不可切除或PD-1 治疗后进展的转移性黑色素瘤，或第 4 组，局部晚期或转移性实体瘤患者，根据现有临床数据，抗 PD-L1 免疫疗法可能有益。 获得的数据可能会导致改进的、更适合患者的免疫检查点抑制。

客观的：

该试验的主要目的是确定队列 1 的病理反应率和队列 2、3 和 4 的放射学反应率。该试验的次要目标是 atezolizumab 和 tiragolumab 的安全性，反应率通过总体反应来衡量率、无病生存率、反应持续时间和最后一个次要目标是确定参与癌症对免疫疗法的免疫反应的不同蛋白质的蛋白质表达与之前提到的不同反应率之间的相关性。

主要试验终点：

HNSCC 患者原发肿瘤的病理反应以及根据 RECIST 1.1 和 iRECIST 对晚期或转移性 MSI-H 癌症、转移性黑色素瘤患者以及局部晚期或转移性实体瘤患者的客观反应率根据可用的临床数据，研究者可能会受益于抗 PD-L1 免疫疗法。

次要试验终点：

次要终点是根据不良事件通用标准 5.0 版进行的毒性评分、HNSCC 患者的无病生存期、队列 2、3 和 4 患者的总体缓解率、无进展生存期和缓解持续时间，以及TIGIT、PD-1、PD-L1和CD8蛋白在肿瘤组织中的表达与病理和放射学反应率之间的相关性。

试验设计：

在将接受手术的局部 HNSCC 患者、晚期或转移性 MSI-H 癌症、PD-1 耐药的转移性黑色素瘤以及患有局部晚期或转移性实体瘤的患者中，使用 atezolizumab 和 tiragolumab 进行的开放标签 2 期篮式试验根据现有临床数据，研究者认为可能受益于抗 PD-L1 和抗 TIGIT 免疫疗法。

试用人群：

将接受手术的局部 HNSCC 受试者、晚期或转移性 MSI-H 癌症、PD-1 耐药转移性黑色素瘤，以及研究者根据现有临床数据认为具有局部晚期或转移性实体瘤的患者，可能受益于抗 PD-L1 和抗 TIGIT 免疫治疗。

干预措施：

受试者将每 3 周接受一次 atezolizumab 和 tiragolumab，直到 1) 在 2 个疗程后按计划切除 HNSCC，2) MSI-H 肿瘤的可切除疾病，3) 进行性疾病或需要终止治疗的副作用或 4) 最多 2年。 在基线时，将获得存档组织或肿瘤活组织检查，并且将在试验期间和手术切除病灶时收集一次组织。 将在试验期间收集血样以测量循环肿瘤 DNA。 在试验期间，将定期进行 CT 或 MRI 扫描以监测对治疗的反应。