Open Label Fase 2 Basket Trial met Atezolizumab en Tiragolumab in solide tumoren (TIRACAN)

Grondgedachte:

Tumorimmunotherapie heeft aangetoond dat therapieën gericht op het verbeteren van T-celresponsen tegen kanker kunnen resulteren in een aanzienlijk overlevingsvoordeel bij personen met gevorderde stadia van kanker. De meest gebruikte geneesmiddelen voor immunotherapie binden zich aan de Programmed Death-ligand 1 (PD-L1) of Programmed Death Protein 1 (PD-1). Deze binding onderbreekt de PD-L1/PD-1-route die een antitumorrespons van het immuunsysteem remt. Niet alle patiënten reageren op anti-PD-1- of anti-PD-L1-behandeling en daarom zijn combinaties van immunotherapie-geneesmiddelen onderzocht en bewezen effectiever dan immunotherapie met één middel. Deze combinaties vergroten echter ook de kans op immuuntoxiciteit. Mogelijke strategieën om dit probleem op te lossen, zijn het ontwikkelen van minder toxische combinaties van geneesmiddelen voor immunotherapie.

De T-cel-immunoreceptor met immunoglobuline en ITIM-domein (TIGIT)-eiwit is ook een doelwit voor immunotherapie. TIGIT komt tot overexpressie bij verschillende maligniteiten, waaronder melanoom, plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek (HNSCC) en colorectale kanker met microsatellietinstabiliteit (MSI-H). De combinatie van het anti-TIGIT-geneesmiddel tiragolumab met het anti-PD-L1-geneesmiddel atezolizumab verhoogde het totale responspercentage met 15,1% in vergelijking met alleen atezolizumab in een onderzoek met niet-kleincellige longkankerpatiënten (NSCLC), zonder de toxiciteit te verhogen.

In deze studie zullen we de antitumoractiviteit, veiligheid en verdraagbaarheid van atezolizumab in combinatie met tiragolumab bij proefpersonen met kanker beoordelen. We gaan ook eiwitten in de tumor onderzoeken om te bepalen of we kunnen voorspellen welke patiënten zullen reageren op de behandeling met atezolizumab en tiragolumab. Patiënten worden opgenomen in een van de vier cohorten, namelijk: cohort 1, patiënten met gelokaliseerde HNSCC die worden behandeld met atezolizumab en tiragolumab gevolgd door tumorresectie, cohort 2, patiënten met gemetastaseerde MSI-H-tumoren, cohort 3, patiënten met irresectabele of gemetastaseerd melanoom met progressie na PD-1-behandeling, of cohort 4, met patiënten met een lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumor voor wie, op basis van beschikbare klinische gegevens, behandeling met anti-PD-L1-immunotherapie gunstig kan zijn. Verworven gegevens kunnen leiden tot verbeterde, meer op de patiënt afgestemde remming van het immuuncontrolepunt.

Objectief:

Het hoofddoel van de studie is het bepalen van het pathologische responspercentage in cohort 1 en de radiologische responspercentages in cohort 2, 3 en 4. De secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn de veiligheid van atezolizumab en tiragolumab, de responspercentages gemeten aan de hand van de totale respons percentage, ziektevrije overlevingspercentage, responsduur en het laatste secundaire doel is het bepalen van de correlatie tussen de eiwitexpressie van verschillende eiwitten die betrokken zijn bij de immuunrespons van kanker op immunotherapie en de verschillende responspercentages zoals eerder vermeld.

Belangrijkste eindpunten van de proef:

Pathologische respons van de primaire tumor bij patiënten met HNSCC en objectief responspercentage volgens RECIST 1.1 en iRECIST bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde MSI-H-kanker, gemetastaseerd melanoom en patiënten met een lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumor die, naar de mening van de onderzoeker kan, op basis van beschikbare klinische gegevens, baat hebben bij behandeling met anti-PD-L1-immunotherapie.

Secundaire proefeindpunten:

De secundaire eindpunten zijn toxiciteit gescoord volgens de gemeenschappelijke criteria voor bijwerkingen versie 5.0, ziektevrije overleving bij patiënten met HNSCC, totaal responspercentage, progressievrije overleving en responsduur bij de patiënten in cohort 2, 3 en 4, evenals de correlatie tussen de expressie van de eiwitten TIGIT, PD-1, PD-L1 en CD8 op tumorweefsel en pathologische en radiografische respons.

Proefopzet:

Open-label fase 2-basketstudie met atezolizumab en tiragolumab bij patiënten met gelokaliseerd HNSCC die een operatie zullen ondergaan, en gevorderde of gemetastaseerde MSI-H-kanker, PD-1-resistent gemetastaseerd melanoom, en patiënten met een lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumor die, in de mening van de onderzoeker, op basis van beschikbare klinische gegevens, kan baat hebben bij behandeling met anti-PD-L1- en anti-TIGIT-immunotherapie.

Proefpopulatie:

Proefpersonen met gelokaliseerd HNSCC die een operatie zullen ondergaan, en gevorderde of gemetastaseerde MSI-H-kanker, PD-1-resistent gemetastaseerd melanoom, en patiënten met een lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumor die, naar de mening van de onderzoeker, op basis van beschikbare klinische gegevens, kunnen baat hebben bij behandeling met anti-PD-L1- en anti-TIGIT-immunotherapie.

Interventies:

Proefpersonen zullen elke 3 weken atezolizumab en tiragolumab krijgen tot 1) resectie zoals gepland voor HNSCC na 2 kuren, 2) resectabele ziekte voor de MSI-H-tumoren, 3) progressieve ziekte of bijwerkingen die beëindiging van de behandeling vereisen, of 4) maximaal 2 jaar. Bij aanvang van het archief zal weefsel of een tumorbiopsie worden verkregen en weefsel zal eenmaal worden verzameld tijdens het onderzoek en wanneer laesies chirurgisch worden weggesneden. Tijdens de proef zullen bloedmonsters worden afgenomen om circulerend tumor-DNA te meten. Tijdens de proef worden regelmatig CT- of MRI-scans gemaakt om de respons op de behandeling te monitoren.