Otwarta próba koszykowa fazy 2 z atezolizumabem i tiragolumabem w guzach litych (TIRACAN)

Racjonalne uzasadnienie:

Immunoterapia nowotworów wykazała, że ​​terapie skoncentrowane na wzmacnianiu odpowiedzi limfocytów T na raka mogą skutkować znaczną korzyścią w zakresie przeżycia u pacjentów z zaawansowanymi stadiami raka. Najczęściej stosowane leki immunoterapeutyczne wiążą się z ligandem programowanej śmierci 1 (PD-L1) lub białkiem programowanej śmierci 1 (PD-1). To wiązanie przerywa szlak PD-L1/PD-1, który hamuje odpowiedź przeciwnowotworową układu odpornościowego. Nie wszyscy pacjenci reagują na leczenie przeciwciałami anty-PD-1 lub anty-PD-L1, dlatego zbadano kombinacje leków immunoterapeutycznych i udowodniono, że są one bardziej skuteczne niż immunoterapia jednoskładnikowa. Te kombinacje zwiększają jednak również ryzyko toksyczności immunologicznej. Możliwymi strategiami przezwyciężenia tego problemu jest opracowanie mniej toksycznych kombinacji leków immunoterapeutycznych.

Immunoreceptor komórek T z immunoglobuliną i białkiem domeny ITIM (TIGIT) jest również celem immunoterapii. TIGIT ulega nadekspresji w kilku nowotworach złośliwych, w tym czerniaku, raku płaskonabłonkowym głowy i szyi (HNSCC) oraz raku jelita grubego o wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej (MSI-H). W badaniu z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) połączenie leku anty-TIGIT, tiragolumabu, z atezolizumabem, lekiem anty-PD-L1, zwiększyło ogólny odsetek odpowiedzi o 15,1% w porównaniu z samym atezolizumabem.

W tej próbie ocenimy aktywność przeciwnowotworową, bezpieczeństwo i tolerancję atezolizumabu w połączeniu z tyragolumabem u pacjentów z rakiem. Zbadamy również białka w guzie, aby ustalić, czy możemy przewidzieć, którzy pacjenci zareagują na leczenie atezolizumabem i tiragolumabem. Pacjenci zostaną włączeni do jednej z czterech kohort, a mianowicie: kohorta 1, pacjenci z miejscowym HNSCC, którzy będą leczeni atezolizumabem i tiragolumabem, a następnie resekcja guza, kohorta 2, pacjenci z przerzutowymi guzami MSI-H, kohorta 3, pacjenci z nieoperacyjnym lub czerniaka z przerzutami, u którego doszło do progresji po leczeniu PD-1, lub kohorta 4, obejmująca pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym guzem litym, dla których, na podstawie dostępnych danych klinicznych, leczenie immunoterapią anty-PD-L1 może być korzystne. Uzyskane dane mogą prowadzić do ulepszonego, bardziej dostosowanego do pacjenta hamowania immunologicznego punktu kontrolnego.

Cel:

Głównym celem badania jest określenie odsetka odpowiedzi patologicznej w kohorcie 1 oraz odsetka odpowiedzi radiologicznych w kohorcie 2, 3 i 4. Drugorzędnymi celami badania są bezpieczeństwo atezolizumabu i tyragolumabu, odsetki odpowiedzi mierzone całkowitą odpowiedzią wskaźnik przeżycia wolnego od choroby, czas trwania odpowiedzi, a ostatnim drugorzędnym celem jest określenie korelacji między ekspresją białek różnych białek zaangażowanych w odpowiedź immunologiczną raka na immunoterapię a różnymi wskaźnikami odpowiedzi, jak wspomniano wcześniej.

Główne punkty końcowe badania:

Odpowiedź patologiczna guza pierwotnego u pacjentów z HNSCC oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi według RECIST 1.1 i iRECIST u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem MSI-H, czerniakiem z przerzutami oraz u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym guzem litym, u których w opinii badacz, na podstawie dostępnych danych klinicznych, może odnieść korzyść z leczenia immunoterapią anty-PD-L1.

Drugorzędowe punkty końcowe badania:

Drugorzędowymi punktami końcowymi są toksyczność oceniana zgodnie ze wspólnymi kryteriami dla zdarzeń niepożądanych w wersji 5.0, przeżycie wolne od choroby u pacjentów z HNSCC, całkowity odsetek odpowiedzi, czas przeżycia bez progresji choroby i czas trwania odpowiedzi u pacjentów w kohorcie 2, 3 i 4, a także korelacja między ekspresją białek TIGIT, PD-1, PD-L1 i CD8 na tkance nowotworowej a odsetkiem odpowiedzi patologicznych i radiograficznych.

Projekt próbny:

Otwarte badanie koszykowe fazy 2 z atezolizumabem i tyragolumabem u pacjentów z miejscowym HNSCC, którzy będą poddawani operacji, z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem MSI-H, przerzutowym czerniakiem opornym na PD-1 oraz u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym guzem litym, którzy w opinii badacza, opartej na dostępnych danych klinicznych, może odnieść korzyść z leczenia immunoterapią anty-PD-L1 i anty-TIGIT.

Populacja próbna:

Pacjenci z miejscowym HNSCC, którzy będą poddani operacji, z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem MSI-H, czerniakiem z przerzutami opornym na PD-1 oraz pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym guzem litym, którzy w opinii badacza, na podstawie dostępnych danych klinicznych, mogą odnieść korzyść z leczenia immunoterapią anty-PD-L1 i anty-TIGIT.

Interwencje:

Pacjenci będą otrzymywać atezolizumab i tyragolumab co 3 tygodnie do 1) resekcji zaplanowanej dla HNSCC po 2 kursach, 2) resekcji guzów MSI-H, 3) progresji choroby lub działań niepożądanych wymagających przerwania leczenia lub 4) maksymalnie 2 lata. W punkcie wyjściowym zostanie pobrana archiwalna tkanka lub biopsja guza, a tkanka zostanie pobrana raz podczas badania i po chirurgicznym wycięciu zmian. Próbki krwi zostaną pobrane podczas badania w celu zmierzenia krążącego DNA nowotworu. Podczas badania będą wykonywane regularne badania tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego w celu monitorowania odpowiedzi na leczenie.