Open Label Fase 2 Basket Trial med Atezolizumab og Tiragolumab i solide tumorer (TIRACAN)

Begrundelse:

Tumorimmunterapi har vist, at terapier, der fokuserer på at forbedre T-celleresponser mod cancer, kan resultere i en betydelig overlevelsesfordel hos forsøgspersoner med fremskredne stadier af cancer. De hyppigst anvendte immunterapilægemidler binder til programmeret dødsligand 1 (PD-L1) eller programmeret dødsprotein 1 (PD-1). Denne binding afbryder PD-L1/PD-1-vejen, som hæmmer immunsystemets antitumorrespons. Ikke alle patienter reagerer på anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling, og derfor er kombinationer af immunterapi-lægemidler blevet undersøgt og vist sig at være mere effektive end enkeltstof-immunterapi. Disse kombinationer øger dog også chancen for immuntoksicitet. Mulige strategier til at overvinde dette problem er at udvikle mindre toksiske kombinationer af immunterapimedicin.

T-celle immunoreceptoren med immunoglobulin og ITIM domæne (TIGIT) protein er også et mål for immunterapi. TIGIT er overudtrykt i adskillige maligniteter, herunder melanom, hoved- og halspladecellekræft (HNSCC) og kolorektal cancer med høj mikrosatellit-instabilitet (MSI-H). Kombinationen af ​​anti-TIGIT-lægemidlet tiragolumab med anti-PD-L1-lægemidlet atezolizumab øgede den samlede responsrate med 15,1 % sammenlignet med atezolizumab alene i et studie med ikke-småcellede lungekræftpatienter (NSCLC), uden at øge toksiciteten.

I dette forsøg vil vi vurdere antitumoraktivitet, sikkerhed og tolerabilitet af atezolizumab i kombination med tiragolumab hos patienter med cancer. Vi vil også undersøge proteiner i tumoren for at afgøre, om vi kan forudsige, hvilke patienter der vil reagere på atezolizumab- og tiragolumab-behandlingen. Patienterne vil blive inkluderet i en af ​​fire kohorter, nemlig: kohorte 1, patienter med lokaliseret HNSCC, som vil blive behandlet med atezolizumab og tiragolumab efterfulgt af tumorresektion, kohorte 2, patienter med metastaserende MSI-H-tumorer, kohorte 3, patienter med irresecerbar eller metastatisk melanom, som udviklede sig efter PD-1-behandling, eller kohorte 4, med patienter med en lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor, for hvem behandling med anti-PD-L1-immunterapi, baseret på tilgængelige kliniske data, kan være gavnlig. Erhvervede data kan føre til forbedret, mere patienttilpasset hæmning af immunkontrolpunkt.

Objektiv:

Hovedformålet med forsøget er at bestemme den patologiske responsrate i kohorte 1 og de radiologiske responsrater i kohorte 2, 3 og 4. De sekundære mål for forsøget er sikkerheden ved atezolizumab og tiragolumab, responsraterne målt ved samlet respons. rate, sygdomsfri overlevelsesrate, varighed af respons og det sidste sekundære mål er at bestemme sammenhængen mellem proteinekspressionen af ​​forskellige proteiner involveret i immunresponsen af ​​cancer på immunterapi og de forskellige responsrater som nævnt før.

De vigtigste endepunkter i forsøget:

Patologisk respons af den primære tumor hos patienter med HNSCC og objektiv responsrate i henhold til RECIST 1.1 og iRECIST hos patienter med fremskreden eller metastatisk MSI-H cancer, metastatisk melanom og patienter med en lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor, som efter vurderingen af investigator, baseret på tilgængelige kliniske data, kan have gavn af behandling med anti-PD-L1 immunterapi.

Sekundære forsøgets endepunkter:

De sekundære endepunkter er toksicitet scoret i henhold til de fælles kriterier for bivirkninger version 5.0, sygdomsfri overlevelse hos patienter med HNSCC, overordnet responsrate, progressionsfri overlevelse og varighed af respons hos patienterne i kohorte 2, 3 og 4 samt The korrelation mellem ekspressionen af ​​proteinerne TIGIT, PD-1, PD-L1 og CD8 på tumorvæv og patologisk og radiografisk responsrate.

Prøvedesign:

Åbent fase 2-kurvforsøg med atezolizumab og tiragolumab hos patienter med lokaliseret HNSCC, som skal opereres, og fremskreden eller metastatisk MSI-H-kræft, PD-1-resistent metastatisk melanom og patienter med en lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor, som i investigators udtalelse, baseret på tilgængelige kliniske data, kan have gavn af behandling med anti-PD-L1 og anti-TIGIT immunterapi.

Forsøgspopulation:

Forsøgspersoner med lokaliseret HNSCC, som skal opereres, og fremskreden eller metastatisk MSI-H-kræft, PD-1-resistent metastatisk melanom og patienter med en lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor, som efter investigatorens mening baseret på tilgængelige kliniske data, kan have gavn af behandling med anti-PD-L1 og anti-TIGIT immunterapi.

Interventioner:

Forsøgspersonerne vil modtage atezolizumab og tiragolumab hver 3. uge indtil 1) resektion som planlagt for HNSCC efter 2 forløb, 2) resektabel sygdom for MSI-H-tumorerne, 3) progressiv sygdom eller bivirkninger, der kræver behandlingsafbrydelse eller 4) maksimalt 2 flere år. Ved baseline vil der blive udtaget arkivvæv eller en tumorbiopsi, og væv vil blive opsamlet én gang under forsøget, og når læsioner er kirurgisk resekeret. Blodprøver vil blive indsamlet under forsøget for at måle cirkulerende tumor-DNA. Under forsøget vil der blive lavet regelmæssige CT- eller MR-scanninger for at overvåge responsen på behandlingen.