Открытое исследование фазы 2 корзины с атезолизумабом и тираголумабом при солидных опухолях (TIRACAN)

Обоснование:

Иммунотерапия опухолей продемонстрировала, что методы лечения, направленные на усиление ответа Т-клеток на рак, могут привести к значительному увеличению выживаемости у пациентов с поздними стадиями рака. Наиболее часто используемые иммунотерапевтические препараты связываются с лигандом запрограммированной смерти 1 (PD-L1) или белком запрограммированной смерти 1 (PD-1). Это связывание прерывает путь PD-L1/PD-1, который ингибирует противоопухолевый ответ иммунной системы. Не все пациенты реагируют на лечение анти-PD-1 или анти-PD-L1, и поэтому комбинации иммунотерапевтических препаратов были исследованы и оказались более эффективными, чем иммунотерапия одним агентом. Однако эти комбинации также увеличивают вероятность иммунотоксичности. Возможные стратегии преодоления этой проблемы заключаются в разработке менее токсичных комбинаций иммунотерапевтических препаратов.

Иммунорецептор Т-клеток с иммуноглобулином и белком домена ITIM (TIGIT) также является мишенью для иммунотерапии. TIGIT сверхэкспрессируется при некоторых злокачественных новообразованиях, включая меланому, плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC) и колоректальный рак с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H). Комбинация анти-TIGIT-препарата тираголумаба с анти-PD-L1-препаратом атезолизумабом увеличивала общую частоту ответа на 15,1% по сравнению с монотерапией атезолизумабом в исследовании с участием пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) без повышения токсичности.

В этом исследовании мы оценим противоопухолевую активность, безопасность и переносимость атезолизумаба в комбинации с тираголумабом у пациентов с раком. Мы также будем исследовать белки в опухоли, чтобы определить, сможем ли мы предсказать, какие пациенты будут реагировать на лечение атезолизумабом и тираголумабом. Пациенты будут включены в одну из четырех когорт, а именно: когорта 1, пациенты с локализованным ПРГШ, которых будут лечить атезолизумабом и тираголумабом с последующей резекцией опухоли, когорта 2, пациенты с метастатическими опухолями MSI-H, когорта 3, пациенты с нерезектабельным или метастатическая меланома, которая прогрессировала после лечения PD-1, или когорта 4, с пациентами с местно-распространенной или метастатической солидной опухолью, для которых, на основании имеющихся клинических данных, лечение иммунотерапией против PD-L1 может быть полезным. Полученные данные могут привести к улучшенному ингибированию иммунных контрольных точек, более индивидуальному для пациента.

Задача:

Основной целью исследования является определение частоты патологического ответа в когорте 1 и частоты радиологического ответа в когортах 2, 3 и 4. Второстепенными целями исследования являются безопасность атезолизумаба и тираголумаба, частота ответа измеряется по общему ответу. скорость, безрецидивная выживаемость, продолжительность ответа и последняя вторичная цель состоит в том, чтобы определить корреляцию между экспрессией белка различных белков, участвующих в иммунном ответе рака на иммунотерапию, и различными скоростями ответа, как упоминалось ранее.

Основные конечные точки исследования:

Патологический ответ первичной опухоли у пациентов с ПРГШ и частота объективных ответов по RECIST 1.1 и iRECIST у пациентов с распространенным или метастатическим раком MSI-H, метастатической меланомой и у пациентов с местно-распространенной или метастатической солидной опухолью, у которых, по мнению исследователь, на основании имеющихся клинических данных, может получить пользу от лечения иммунотерапией против PD-L1.

Вторичные конечные точки исследования:

Вторичными конечными точками являются токсичность, оцениваемая в соответствии с общими критериями нежелательных явлений версии 5.0, выживаемость без признаков заболевания у пациентов с ПРГШ, частота общего ответа, выживаемость без прогрессирования и продолжительность ответа у пациентов в когортах 2, 3 и 4, а также корреляция между экспрессией белков TIGIT, PD-1, PD-L1 и CD8 в опухолевой ткани и скоростью патологического и рентгенологического ответа.

Пробный дизайн:

Открытое исследование фазы 2 корзины с атезолизумабом и тираголумабом у пациентов с локализованным ПРГШ, которые будут подвергнуты хирургическому вмешательству, и распространенным или метастатическим раком MSI-H, метастатической меланомой, резистентной к PD-1, и пациентами с местно-распространенной или метастатической солидной опухолью, которые в По мнению исследователя, основанному на имеющихся клинических данных, может помочь лечение иммунотерапией анти-PD-L1 и анти-TIGIT.

Пробная популяция:

Субъекты с локализованным HNSCC, которые будут подвергнуты хирургическому вмешательству, и распространенный или метастатический рак MSI-H, метастатическая меланома, резистентная к PD-1, и пациенты с местно-распространенной или метастатической солидной опухолью, которые, по мнению исследователя, на основании имеющихся клинических данных, может помочь лечение иммунотерапией против PD-L1 и против TIGIT.

Вмешательства:

Субъекты будут получать атезолизумаб и тираголумаб каждые 3 недели до 1) резекции в соответствии с графиком для HNSCC после 2 курсов, 2) операбельного заболевания для опухолей MSI-H, 3) прогрессирующего заболевания или побочных эффектов, требующих прекращения лечения, или 4) максимум 2 годы. На исходном уровне будет получена архивная ткань или биопсия опухоли, и ткань будет собрана один раз во время исследования и при хирургической резекции поражений. Во время исследования будут взяты образцы крови для измерения циркулирующей ДНК опухоли. Во время испытания будут регулярно проводиться компьютерная томография или магнитно-резонансная томография для наблюдения за реакцией на лечение.