Ensayo de cesta de fase 2 de etiqueta abierta con atezolizumab y tiragolumab en tumores sólidos (TIRACAN)

Razón fundamental:

La inmunoterapia tumoral ha demostrado que las terapias enfocadas en mejorar las respuestas de las células T contra el cáncer pueden resultar en un beneficio de supervivencia significativo en sujetos con etapas avanzadas de cáncer. Los fármacos de inmunoterapia utilizados con mayor frecuencia se unen al ligando de muerte programada 1 (PD-L1) o a la proteína de muerte programada 1 (PD-1). Esta unión interrumpe la vía PD-L1/PD-1 que inhibe una respuesta antitumoral del sistema inmunitario. No todos los pacientes responden al tratamiento anti-PD-1 o anti-PD-L1 y, por lo tanto, se han investigado combinaciones de medicamentos de inmunoterapia y se ha demostrado que son más eficaces que la inmunoterapia de agente único. Estas combinaciones, sin embargo, también aumentan la posibilidad de toxicidad inmunológica. Las posibles estrategias para superar este problema son desarrollar combinaciones menos tóxicas de fármacos de inmunoterapia.

El inmunorreceptor de células T con inmunoglobulina y proteína de dominio ITIM (TIGIT) también es un objetivo para la inmunoterapia. TIGIT se sobreexpresa en varias neoplasias malignas, incluido el melanoma, el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) y el cáncer colorrectal con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H). La combinación del fármaco anti-TIGIT tiragolumab con el fármaco anti-PD-L1 atezolizumab aumentó la tasa de respuesta general en un 15,1 % en comparación con atezolizumab solo en un estudio con pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), sin aumentar la toxicidad.

En este ensayo, evaluaremos la actividad antitumoral, la seguridad y la tolerabilidad de atezolizumab en combinación con tiragolumab en sujetos con cáncer. También investigaremos las proteínas en el tumor para determinar si podemos predecir qué pacientes responderán al tratamiento con atezolizumab y tiragolumab. Los pacientes se incluirán en una de cuatro cohortes, a saber: cohorte 1, pacientes con HNSCC localizado que serán tratados con atezolizumab y tiragolumab seguido de resección del tumor, cohorte 2, pacientes con tumores MSI-H metastásicos, cohorte 3, pacientes con tumores irresecables o melanoma metastásico que progresó después del tratamiento con PD-1, o cohorte 4, con pacientes con un tumor sólido metastásico o localmente avanzado para quienes, según los datos clínicos disponibles, el tratamiento con inmunoterapia anti-PD-L1 puede ser beneficioso. Los datos adquiridos podrían conducir a una inhibición del punto de control inmunitario mejorada y más adaptada al paciente.

Objetivo:

El principal objetivo del ensayo es determinar la tasa de respuesta patológica en la cohorte 1 y las tasas de respuesta radiológica en las cohortes 2, 3 y 4. Los objetivos secundarios del ensayo son la seguridad de atezolizumab y tiragolumab, las tasas de respuesta medidas por la respuesta global tasa, tasa de supervivencia libre de enfermedad, duración de la respuesta y el último objetivo secundario es determinar la correlación entre la expresión proteica de diferentes proteínas involucradas en la respuesta inmune del cáncer a la inmunoterapia y las diferentes tasas de respuesta como se mencionó anteriormente.

Principales criterios de valoración del ensayo:

Respuesta patológica del tumor primario en pacientes con HNSCC y tasa de respuesta objetiva según RECIST 1.1 e iRECIST en pacientes con cáncer MSI-H avanzado o metastásico, melanoma metastásico y pacientes con tumor sólido localmente avanzado o metastásico que, a juicio de el investigador, según los datos clínicos disponibles, puede beneficiarse del tratamiento con inmunoterapia anti-PD-L1.

Criterios de valoración secundarios del ensayo:

Los criterios de valoración secundarios son la puntuación de toxicidad según los criterios comunes para eventos adversos versión 5.0, la supervivencia sin enfermedad en pacientes con HNSCC, la tasa de respuesta general, la supervivencia sin progresión y la duración de la respuesta en los pacientes de las cohortes 2, 3 y 4, así como la correlación entre la expresión de las proteínas TIGIT, PD-1, PD-L1 y CD8 en el tejido tumoral y la tasa de respuesta anatomopatológica y radiográfica.

Diseño de prueba:

Ensayo de cesta de fase 2 abierto con atezolizumab y tiragolumab en pacientes con HNSCC localizado que se someterán a cirugía y cáncer MSI-H avanzado o metastásico, melanoma metastásico resistente a PD-1 y pacientes con un tumor sólido metastásico o localmente avanzado que, en el En opinión del investigador, en base a los datos clínicos disponibles, puede beneficiarse del tratamiento con inmunoterapia anti-PD-L1 y anti-TIGIT.

Población de prueba:

Sujetos con HNSCC localizado que se someterán a cirugía y cáncer MSI-H avanzado o metastásico, melanoma metastásico resistente a PD-1 y pacientes con un tumor sólido localmente avanzado o metastásico que, en opinión del investigador, según los datos clínicos disponibles, puede beneficiarse del tratamiento con inmunoterapia anti-PD-L1 y anti-TIGIT.

Intervenciones:

Los sujetos recibirán atezolizumab y tiragolumab cada 3 semanas hasta 1) resección según lo programado para HNSCC después de 2 cursos, 2) enfermedad resecable para los tumores MSI-H, 3) enfermedad progresiva o efectos secundarios que requieren la terminación del tratamiento o 4) un máximo de 2 años. Al inicio del estudio, se obtendrá tejido de archivo o una biopsia de tumor y se recolectará tejido una vez durante el ensayo y cuando las lesiones se resequen quirúrgicamente. Se recolectarán muestras de sangre durante el ensayo para medir el ADN tumoral circulante. Durante el ensayo, se realizarán tomografías computarizadas o resonancias magnéticas regulares para monitorear la respuesta al tratamiento.