Offene Phase-2-Korbstudie mit Atezolizumab und Tiragolumab bei soliden Tumoren (TIRACAN)

Begründung:

Die Tumorimmuntherapie hat gezeigt, dass Therapien, die sich auf die Verstärkung der T-Zell-Antworten gegen Krebs konzentrieren, zu einem signifikanten Überlebensvorteil bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebsstadien führen können. Die am häufigsten verwendeten Immuntherapeutika binden an den programmierten Todesliganden 1 (PD-L1) oder das programmierte Todesprotein 1 (PD-1). Diese Bindung unterbricht den PD-L1/PD-1-Weg, der eine Anti-Tumor-Antwort des Immunsystems hemmt. Nicht alle Patienten sprechen auf eine Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Behandlung an, und daher wurden Kombinationen von Immuntherapeutika untersucht und erwiesen sich als wirksamer als eine Einzelwirkstoff-Immuntherapie. Diese Kombinationen erhöhen jedoch auch die Wahrscheinlichkeit einer Immuntoxizität. Mögliche Strategien zur Überwindung dieses Problems sind die Entwicklung weniger toxischer Kombinationen von Immuntherapeutika.

Der T-Zell-Immunrezeptor mit Immunglobulin und ITIM-Domäne (TIGIT)-Protein ist ebenfalls ein Ziel für die Immuntherapie. TIGIT wird bei mehreren Malignomen überexprimiert, darunter Melanom, Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC) und Darmkrebs mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H). Die Kombination des Anti-TIGIT-Medikaments Tiragolumab mit dem Anti-PD-L1-Medikament Atezolizumab erhöhte die Gesamtansprechrate um 15,1 % im Vergleich zu Atezolizumab allein in einer Studie mit Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), ohne die Toxizität zu erhöhen.

In dieser Studie werden wir die Antitumoraktivität, Sicherheit und Verträglichkeit von Atezolizumab in Kombination mit Tiragolumab bei Krebspatienten untersuchen. Wir werden auch Proteine ​​im Tumor untersuchen, um festzustellen, ob wir vorhersagen können, welche Patienten auf die Behandlung mit Atezolizumab und Tiragolumab ansprechen werden. Die Patienten werden in eine von vier Kohorten aufgenommen, nämlich: Kohorte 1, Patienten mit lokalisiertem HNSCC, die mit Atezolizumab und Tiragolumab behandelt werden, gefolgt von einer Tumorresektion, Kohorte 2, Patienten mit metastasierten MSI-H-Tumoren, Kohorte 3, Patienten mit irresektablem oder metastasierendes Melanom, das nach einer Behandlung mit PD-1 fortschritt, oder Kohorte 4, mit Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumor, für die, basierend auf verfügbaren klinischen Daten, eine Behandlung mit einer Anti-PD-L1-Immuntherapie von Vorteil sein kann. Die gewonnenen Daten könnten zu einer verbesserten, patientenindividuelleren Immun-Checkpoint-Hemmung führen.

Zielsetzung:

Das Hauptziel der Studie ist die Bestimmung der pathologischen Ansprechrate in Kohorte 1 und der radiologischen Ansprechraten in Kohorte 2, 3 und 4. Die sekundären Ziele der Studie sind die Sicherheit von Atezolizumab und Tiragolumab, wobei die Ansprechraten anhand des Gesamtansprechens gemessen werden Rate, krankheitsfreie Überlebensrate, Dauer des Ansprechens und das letzte sekundäre Ziel ist die Bestimmung der Korrelation zwischen der Proteinexpression verschiedener Proteine, die an der Immunantwort von Krebs auf die Immuntherapie beteiligt sind, und den unterschiedlichen Ansprechraten, wie zuvor erwähnt.

Hauptstudienendpunkte:

Pathologisches Ansprechen des Primärtumors bei Patienten mit HNSCC und objektive Ansprechrate gemäß RECIST 1.1 und iRECIST bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem MSI-H-Krebs, metastasiertem Melanom und Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumor, die nach Meinung von Der Prüfarzt kann basierend auf den verfügbaren klinischen Daten von einer Behandlung mit einer Anti-PD-L1-Immuntherapie profitieren.

Sekundäre Studienendpunkte:

Die sekundären Endpunkte sind Toxizität, bewertet gemäß den Common Criteria for Adverse Events Version 5.0, krankheitsfreies Überleben bei Patienten mit HNSCC, Gesamtansprechrate, progressionsfreies Überleben und Dauer des Ansprechens bei den Patienten in Kohorte 2, 3 und 4 sowie The Korrelation zwischen der Expression der Proteine ​​TIGIT, PD-1, PD-L1 und CD8 auf Tumorgewebe und pathologischer und radiologischer Ansprechrate.

Versuchsdesign:

Open-Label-Korb-Studie der Phase 2 mit Atezolizumab und Tiragolumab bei Patienten mit lokalisiertem HNSCC, die sich einer Operation unterziehen werden, und fortgeschrittenem oder metastasiertem MSI-H-Krebs, PD-1-resistentem metastasiertem Melanom und Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumor, die in der Meinung des Prüfarztes, basierend auf verfügbaren klinischen Daten, von einer Behandlung mit Anti-PD-L1- und Anti-TIGIT-Immuntherapie profitieren können.

Versuchspopulation:

Patienten mit lokalisiertem HNSCC, die operiert werden, und fortgeschrittenem oder metastasiertem MSI-H-Krebs, PD-1-resistentem metastasiertem Melanom und Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumor, die nach Meinung des Prüfarztes, basierend auf verfügbaren klinischen Daten, können von einer Behandlung mit Anti-PD-L1- und Anti-TIGIT-Immuntherapie profitieren.

Eingriffe:

Die Probanden erhalten Atezolizumab und Tiragolumab alle 3 Wochen bis 1) Resektion wie geplant für HNSCC nach 2 Kursen, 2) resektable Erkrankung bei den MSI-H-Tumoren, 3) Fortschreiten der Erkrankung oder Nebenwirkungen, die einen Behandlungsabbruch erfordern, oder 4) maximal 2 Jahre. Zu Studienbeginn wird Archivgewebe oder eine Tumorbiopsie entnommen und Gewebe wird einmal während der Studie und bei der chirurgischen Resektion von Läsionen entnommen. Während der Studie werden Blutproben entnommen, um die zirkulierende Tumor-DNA zu messen. Während der Studie werden regelmäßig CT- oder MRT-Scans durchgeführt, um das Ansprechen auf die Behandlung zu überwachen.