Essai ouvert de phase 2 en panier avec l'atezolizumab et le tiragolumab dans les tumeurs solides (TIRACAN)

Raisonnement:

L'immunothérapie tumorale a démontré que les thérapies axées sur l'amélioration des réponses des lymphocytes T contre le cancer peuvent entraîner un bénéfice de survie significatif chez les sujets à un stade avancé du cancer. Les médicaments d'immunothérapie les plus fréquemment utilisés se lient au ligand de mort programmée 1 (PD-L1) ou à la protéine de mort programmée 1 (PD-1). Cette liaison interrompt la voie PD-L1/PD-1 qui inhibe une réponse anti-tumorale du système immunitaire. Tous les patients ne répondent pas au traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 et, par conséquent, des combinaisons de médicaments d'immunothérapie ont été étudiées et se sont avérées plus efficaces que l'immunothérapie à agent unique. Cependant, ces combinaisons augmentent également le risque de toxicité immunitaire. Des stratégies possibles pour surmonter ce problème consistent à développer des combinaisons moins toxiques de médicaments d'immunothérapie.

L'immunorécepteur des lymphocytes T avec immunoglobuline et protéine à domaine ITIM (TIGIT) est également une cible pour l'immunothérapie. TIGIT est surexprimé dans plusieurs tumeurs malignes, notamment le mélanome, le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) et le cancer colorectal à instabilité microsatellite élevée (MSI-H). L'association du médicament anti-TIGIT tiragolumab avec le médicament anti-PD-L1 atezolizumab a augmenté le taux de réponse global de 15,1 % par rapport à l'atezolizumab seul dans une étude menée auprès de patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), sans augmenter la toxicité.

Dans cet essai, nous évaluerons l'activité antitumorale, l'innocuité et la tolérabilité de l'atezolizumab en association avec le tiragolumab chez des sujets atteints de cancer. Nous étudierons également les protéines de la tumeur pour déterminer si nous pouvons prédire quels patients répondront au traitement par l'atezolizumab et le tiragolumab. Les patients seront inclus dans l'une des quatre cohortes, à savoir : la cohorte 1, les patients atteints d'un HNSCC localisé qui seront traités par l'atezolizumab et le tiragolumab suivis d'une résection tumorale, la cohorte 2, les patients atteints de tumeurs MSI-H métastatiques, la cohorte 3, les patients atteints d'une tumeur irrésécable ou mélanome métastatique ayant évolué après traitement PD-1, ou cohorte 4, avec des patients porteurs d'une tumeur solide localement avancée ou métastatique pour lesquels, sur la base des données cliniques disponibles, un traitement par immunothérapie anti-PD-L1 peut être bénéfique. Les données acquises pourraient conduire à une inhibition des points de contrôle immunitaire améliorée et plus adaptée au patient.

Objectif:

L'objectif principal de l'essai est de déterminer le taux de réponse pathologique dans la cohorte 1 et les taux de réponse radiologique dans la cohorte 2, 3 et 4. Les objectifs secondaires de l'essai sont la sécurité de l'atezolizumab et du tiragolumab, les taux de réponse mesurés par la réponse globale taux, taux de survie sans maladie, durée de réponse et le dernier objectif secondaire est de déterminer la corrélation entre l'expression protéique de différentes protéines impliquées dans la réponse immunitaire du cancer à l'immunothérapie et les différents taux de réponse comme mentionné précédemment.

Principaux critères d'évaluation :

Réponse pathologique de la tumeur primaire chez les patients atteints de HNSCC et taux de réponse objective selon RECIST 1.1 et iRECIST chez les patients atteints d'un cancer MSI-H avancé ou métastatique, d'un mélanome métastatique et les patients atteints d'une tumeur solide localement avancée ou métastatique qui, de l'avis de l'investigateur, sur la base des données cliniques disponibles, peut bénéficier d'un traitement par immunothérapie anti-PD-L1.

Critères d'évaluation secondaires :

Les critères de jugement secondaires sont la toxicité notée selon les critères communs d'événements indésirables version 5.0, la survie sans maladie chez les patients atteints de HNSCC, le taux de réponse globale, la survie sans progression et la durée de la réponse chez les patients des cohortes 2, 3 et 4 ainsi que la corrélation entre l'expression des protéines TIGIT, PD-1, PD-L1 et CD8 sur le tissu tumoral et le taux de réponse pathologique et radiographique.

Conception d'essai :

Essai ouvert de phase 2 en panier avec l'atezolizumab et le tiragolumab chez des patients atteints d'un HNSCC localisé qui subiront une intervention chirurgicale et d'un cancer MSI-H avancé ou métastatique, d'un mélanome métastatique résistant à PD-1 et de patients atteints d'une tumeur solide localement avancée ou métastatique qui, dans le avis de l'investigateur, sur la base des données cliniques disponibles, peuvent bénéficier d'un traitement par immunothérapie anti-PD-L1 et anti-TIGIT.

Population d'essai :

Sujets atteints d'un HNSCC localisé qui subiront une intervention chirurgicale et d'un cancer MSI-H avancé ou métastatique, d'un mélanome métastatique résistant au PD-1 et des patients atteints d'une tumeur solide localement avancée ou métastatique qui, de l'avis de l'investigateur, sur la base des données cliniques disponibles, peuvent bénéficier d'un traitement par immunothérapie anti-PD-L1 et anti-TIGIT.

Interventions:

Les sujets recevront de l'atezolizumab et du tiragolumab toutes les 3 semaines jusqu'à 1) la résection prévue pour le HNSCC après 2 cycles, 2) une maladie résécable pour les tumeurs MSI-H, 3) une maladie évolutive ou des effets secondaires nécessitant l'arrêt du traitement ou 4) un maximum de 2 ans. Au départ, des tissus d'archives ou une biopsie tumorale seront obtenus et les tissus seront prélevés une fois au cours de l'essai et lorsque les lésions seront réséquées chirurgicalement. Des échantillons de sang seront prélevés au cours de l'essai pour mesurer l'ADN tumoral circulant. Au cours de l'essai, des tomodensitogrammes ou des IRM réguliers seront effectués pour surveiller la réponse au traitement.