Estudo aberto de fase 2 com atezolizumabe e tiragolumabe em tumores sólidos (TIRACAN)

Justificativa:

A imunoterapia tumoral demonstrou que as terapias focadas em aumentar as respostas das células T contra o câncer podem resultar em um benefício significativo na sobrevida em indivíduos com câncer em estágios avançados. Os medicamentos de imunoterapia usados ​​com mais frequência se ligam ao ligante de morte programada 1 (PD-L1) ou à proteína de morte programada 1 (PD-1). Essa ligação interrompe a via PD-L1/PD-1 que inibe uma resposta antitumoral do sistema imunológico. Nem todos os pacientes respondem ao tratamento anti-PD-1 ou anti-PD-L1 e, portanto, combinações de drogas imunoterápicas foram investigadas e provaram ser mais eficazes do que a imunoterapia de agente único. Essas combinações, no entanto, também aumentam a chance de toxicidade imunológica. Possíveis estratégias para superar esse problema são desenvolver combinações menos tóxicas de drogas imunoterápicas.

O imunorreceptor de células T com imunoglobulina e proteína de domínio ITIM (TIGIT) também é um alvo para imunoterapia. O TIGIT é superexpresso em várias malignidades, incluindo melanoma, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) e câncer colorretal com alta instabilidade de microssatélites (MSI-H). A combinação do medicamento anti-TIGIT tiragolumabe com o medicamento anti-PD-L1 atezolizumabe aumentou a taxa de resposta geral em 15,1% em comparação com o atezolizumabe sozinho em um estudo com pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), sem aumentar a toxicidade.

Neste estudo, avaliaremos a atividade antitumoral, segurança e tolerabilidade do atezolizumabe em combinação com tiragolumabe em indivíduos com câncer. Também investigaremos proteínas no tumor para determinar se podemos prever quais pacientes responderão ao tratamento com atezolizumabe e tiragolumabe. Os pacientes serão incluídos em uma das quatro coortes, a saber: coorte 1, pacientes com HNSCC localizado que serão tratados com atezolizumabe e tiragolumabe seguido de ressecção do tumor, coorte 2, pacientes com tumores metastáticos MSI-H, coorte 3, pacientes com tumores irressecáveis ​​ou melanoma metastático que progrediu após o tratamento com PD-1, ou coorte 4, com pacientes com tumor sólido localmente avançado ou metastático para os quais, com base nos dados clínicos disponíveis, o tratamento com imunoterapia anti-PD-L1 pode ser benéfico. Os dados adquiridos podem levar a uma inibição do ponto de controle imunológico aprimorada e mais personalizada para o paciente.

Objetivo:

O principal objetivo do estudo é determinar a taxa de resposta patológica na coorte 1 e as taxas de resposta radiológica na coorte 2, 3 e 4. Os objetivos secundários do estudo são a segurança do atezolizumabe e tiragolumabe, as taxas de resposta medidas pela resposta geral taxa, taxa de sobrevida livre de doença, duração da resposta e o último objetivo secundário é determinar a correlação entre a expressão proteica de diferentes proteínas envolvidas na resposta imune do câncer à imunoterapia e as diferentes taxas de resposta conforme mencionado anteriormente.

Principais endpoints do teste:

Resposta patológica do tumor primário em pacientes com HNSCC e taxa de resposta objetiva de acordo com RECIST 1.1 e iRECIST em pacientes com câncer MSI-H avançado ou metastático, melanoma metastático e pacientes com tumor sólido localmente avançado ou metastático que, na opinião de o investigador, com base nos dados clínicos disponíveis, pode se beneficiar do tratamento com imunoterapia anti-PD-L1.

Pontos de extremidade de teste secundários:

Os endpoints secundários são toxicidade classificada de acordo com os critérios comuns para eventos adversos versão 5.0, sobrevida livre de doença em pacientes com HNSCC, taxa de resposta geral, sobrevida livre de progressão e duração da resposta nos pacientes da coorte 2, 3 e 4, bem como o correlação entre a expressão das proteínas TIGIT, PD-1, PD-L1 e CD8 no tecido tumoral e a taxa de resposta patológica e radiográfica.

Projeto de teste:

Estudo aberto de fase 2 com atezolizumabe e tiragolumabe em pacientes com HNSCC localizado que serão submetidos a cirurgia e câncer MSI-H avançado ou metastático, melanoma metastático resistente a PD-1 e pacientes com tumor sólido localmente avançado ou metastático que, no a opinião do investigador, com base nos dados clínicos disponíveis, pode se beneficiar do tratamento com imunoterapia anti-PD-L1 e anti-TIGIT.

População experimental:

Indivíduos com HNSCC localizado que serão submetidos a cirurgia e câncer MSI-H avançado ou metastático, melanoma metastático resistente a PD-1 e pacientes com tumor sólido localmente avançado ou metastático que, na opinião do investigador, com base nos dados clínicos disponíveis, podem se beneficiar do tratamento com imunoterapia anti-PD-L1 e anti-TIGIT.

Intervenções:

Os indivíduos receberão atezolizumabe e tiragolumabe a cada 3 semanas até 1) ressecção conforme programada para HNSCC após 2 cursos, 2) doença ressecável para tumores MSI-H, 3) doença progressiva ou efeitos colaterais que requeiram a interrupção do tratamento ou 4) um máximo de 2 anos. Na linha de base, o tecido de arquivo ou uma biópsia do tumor será obtido e o tecido será coletado uma vez durante o estudo e quando as lesões forem ressecadas cirurgicamente. Amostras de sangue serão coletadas durante o estudo para medir o DNA tumoral circulante. Durante o estudo, serão feitas tomografias ou ressonâncias magnéticas regulares para monitorar a resposta ao tratamento.