Open Label Phase 2 Basket -koe atetsolitsumabilla ja tiragolumabilla kiinteissä kasvaimissa (TIRACAN)

Perustelut:

Tuumoriimmunoterapia on osoittanut, että syövän vastaisten T-soluvasteiden tehostamiseen keskittyvät hoidot voivat johtaa merkittävään eloonjäämiseen potilailla, joilla on pitkälle edennyt syöpä. Yleisimmin käytetyt immunoterapialääkkeet sitoutuvat ohjelmoituun kuoleman ligandiin 1 (PD-L1) tai ohjelmoituun kuoleman proteiiniin 1 (PD-1). Tämä sitoutuminen katkaisee PD-L1/PD-1-reitin, joka estää immuunijärjestelmän kasvainten vastaista vastetta. Kaikki potilaat eivät reagoi anti-PD-1- tai anti-PD-L1-hoitoon, ja siksi immunoterapialääkkeiden yhdistelmiä on tutkittu ja osoittautunut tehokkaammiksi kuin yksittäisen aineen immunoterapia. Nämä yhdistelmät lisäävät kuitenkin myös immuunitoksisuuden mahdollisuutta. Mahdollisia strategioita tämän ongelman ratkaisemiseksi ovat kehittää vähemmän myrkyllisiä immunoterapialääkkeiden yhdistelmiä.

T-soluimmunoreseptori, jossa on immunoglobuliinia ja ITIM-domeeni (TIGIT) -proteiinia, on myös immunoterapian kohde. TIGIT on yli-ilmentynyt useissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, mukaan lukien melanooma, pään ja kaulan levyepiteelisyöpä (HNSCC) ja mikrosatelliittien epästabiilisuus korkea (MSI-H) paksusuolen syöpä. Anti-TIGIT-lääkkeen tiragolumabin ja anti-PD-L1-lääkkeen atetsolitsumabin yhdistelmä lisäsi kokonaisvastetta 15,1 % verrattuna pelkkään atetsolitsumabiin tutkimuksessa ei-pienisoluista keuhkosyöpäpotilaita (NSCLC) sairastavilla potilailla ilman, että toksisuus lisääntyi.

Tässä tutkimuksessa arvioimme syöpää sairastavilla koehenkilöillä kasvainten vastaista aktiivisuutta, turvallisuutta ja atetsolitsumabin siedettävyyttä yhdessä tiragolumabin kanssa. Tutkimme myös kasvaimen proteiineja määrittääksemme, voimmeko ennustaa, mitkä potilaat reagoivat atetsolitsumabi- ja tiragolumabihoitoon. Potilaat sisällytetään johonkin neljästä kohortista, nimittäin: kohortti 1, potilaat, joilla on paikallinen HNSCC ja joita hoidetaan atetsolitsumabilla ja tiragolumabilla ja sen jälkeen kasvaimen resektiolla, kohortti 2, potilaat, joilla on metastaattisia MSI-H-kasvaimia, kohortti 3, potilaat, joilla on irresekoitavissa tai metastaattinen melanooma, joka eteni PD-1-hoidon jälkeen, tai kohortti 4 potilailla, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain, joille käytettävissä olevien kliinisten tietojen perusteella anti-PD-L1-immunoterapia voi olla hyödyllistä. Hankitut tiedot voivat johtaa parantuneeseen, potilaalle räätälöimään immuunitarkastuspisteen estoon.

Tavoite:

Kokeen päätavoite on määrittää patologinen vasteprosentti kohortissa 1 ja radiologiset vasteluvut kohortissa 2, 3 ja 4. Kokeen toissijaisina tavoitteina on atetsolitsumabin ja tiragolumabin turvallisuus, vasteasteet mitataan kokonaisvasteella. määrä, taudista vapaa eloonjäämisaste, vasteen kesto ja viimeinen toissijainen tavoite on määrittää korrelaatio syövän immuunivasteeseen immuunihoitoon osallistuvien eri proteiinien proteiiniekspression ja edellä mainittujen eri vastenopeuksien välillä.

Tärkeimmät kokeilun päätepisteet:

Primaarisen kasvaimen patologinen vaste potilailla, joilla on HNSCC, ja objektiivinen vasteprosentti RECIST 1.1:n ja iRECISTin mukaan potilailla, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen MSI-H-syöpä, metastaattinen melanooma, sekä potilailla, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain, joiden näkemyksen mukaan tutkija voi käytettävissä olevien kliinisten tietojen perusteella hyötyä anti-PD-L1-immunoterapiahoidosta.

Toissijaisen kokeilun päätepisteet:

Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat toksisuus pisteytetty haittatapahtumien yleisten kriteerien mukaan versio 5.0, taudista vapaa eloonjääminen potilailla, joilla on HNSCC, kokonaisvasteaste, etenemisvapaa eloonjääminen ja vasteen kesto kohortin 2, 3 ja 4 potilailla sekä korrelaatio proteiinien TIGIT, PD-1, PD-L1 ja CD8 ilmentymisen välillä kasvainkudoksessa ja patologisen ja radiografisen vastenopeuden välillä.

Kokeilusuunnittelu:

Avoin vaiheen 2 koritutkimus atetsolitsumabilla ja tiragolumabilla potilailla, joilla on paikallinen HNSCC, joille tehdään leikkaus, ja edennyt tai metastaattinen MSI-H-syöpä, PD-1-resistentti metastaattinen melanooma sekä potilailla, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain ja jotka Tutkijan mielipide, joka perustuu saatavilla oleviin kliinisiin tietoihin, saattaa hyötyä hoidosta anti-PD-L1- ja anti-TIGIT-immunoterapialla.

Kokeilupopulaatio:

Potilaat, joilla on paikallinen HNSCC ja joille tehdään leikkaus, ja pitkälle edennyt tai metastaattinen MSI-H-syöpä, PD-1-resistentti metastaattinen melanooma sekä potilaat, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain, jotka tutkijan näkemyksen mukaan saatavilla olevien kliinisten tietojen perusteella voivat hyötyä hoidosta anti-PD-L1- ja anti-TIGIT-immunoterapialla.

Interventiot:

Koehenkilöt saavat atetsolitsumabia ja tiragolumabia 3 viikon välein, kunnes 1) resektio suunnitellun HNSCC:n vuoksi 2 hoitojakson jälkeen, 2) resekoitava sairaus MSI-H-kasvainten vuoksi, 3) etenevä sairaus tai hoidon lopettamista vaativat sivuvaikutukset tai 4) enintään 2 vuotta. Lähtötilanteessa otetaan arkistokudos tai kasvainbiopsia ja kudosta kerätään kerran tutkimuksen aikana ja kun leesiot leikataan kirurgisesti. Verinäytteitä kerätään kokeen aikana kiertävän kasvain-DNA:n mittaamiseksi. Tutkimuksen aikana tehdään säännöllisiä CT- tai MRI-skannauksia hoitovasteen seuraamiseksi.