転座を伴う全身性軽鎖アミロイドーシスに対するベネトクラクス、ダラツムマブ、およびデキサメタゾン (11;14) (ALTITUDE)

包含基準:

• 年齢 >= 18 歳

• 免疫組織化学（IHC）による検出およびコンゴ赤染色組織標本（骨髄以外の臓器）における緑色の複屈折物質の偏光顕微鏡による検出、または特徴的な電子顕微鏡の外観に基づく、アミロイドーシスの組織病理学的診断。

  *他のタイプのアミロイドーシスが発生する可能性がある特定の集団に関する考慮事項:

  • 70 歳以上の男性被験者で、心臓のみに病変がある場合、およびアフリカ系患者 (黒人被験者) の場合、組織生検における AL アミロイドの質量分析タイピングは、加齢性アミロイドーシスなどの他のタイプのアミロイドーシスを除外するために推奨されます。または遺伝性アミロイドーシス (ATTR 変異)
• カリフォルニア大学サンフランシスコ校 (UCSF) の細胞遺伝学研究室で行われた蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) による骨髄形質細胞 (BMPC) 上の t(11;14) の存在
• >=全身性ALアミロイドーシスの治療のための1つの前治療ライン。 *注: 自家幹細胞移植のみによる導入は、1 つの治療ラインと見なされます。 ステロイド単独療法による治療は、National Comprehensive Cancer Network (NCCN) のガイドラインに従って、1 回前の治療ラインとしてカウントされません。 患者は、以前の治療ラインから進行している必要はありません

• -以前のCD38に対する抗体治療なし

  * また

  • 患者が以前に CD38 に対する抗体治療を受けていた場合、患者はアミロイドーシスのコンセンサス基準により >= 部分奏効 (PR) を達成し、CD38 に対する抗体治療中に進行しませんでした
  • 注: 患者の最後の以前の治療にダラツムマブが含まれており、患者が治療の中止後に再発した (および除外基準 #1 で概説されている除外基準を満たしていない) 場合、CD38 抗体治療から 3 か月のウォッシュアウトが必要です。 患者がすでに DARA ベースの治療を受けており、血液学的に非常に良好な部分奏効 (VGPR) または PR (準最適奏効) または DARA に関連しない毒性のために治療レジメンを中止する必要がある場合、DARA のウォッシュアウト期間は不要と見なされます。

• -次の少なくとも1つによって定義される軽鎖アミロイドーシスの測定可能な疾患：

  • -タンパク質電気泳動による血清Mタンパク質> = 0.5 g / dL（地元の検査室で行われるルーチンの血清タンパク質電気泳動および免疫固定（IFE））、
  • -血清遊離軽鎖 >= 40mg/L 異常なカッパ:ラムダ比または
  • 関与する遊離軽鎖 (dFLC) と関与しない遊離軽鎖の差 >= 20 mg/L
• -コンセンサスガイドラインに従って、ALアミロイドーシスの影響を受ける1つ以上の臓器
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2
• 絶対好中球数 >= 1.0 × 10^9/L 成長因子サポートなしで 7 日間 (ペグフィルグラスチムの場合は 14 日) (サイクル 1 の 1 日以内、1 日目 [C1D1])
• ヘモグロビンレベル >= 8.0 g/dL (>= 5 mmol/L) (C1D1 の 1 日以内)
• 血小板数 >= 100 × 10^9/L 14 日間輸血なし (C1D1 の 1 日以内)
• -アラニンアミノトランスフェラーゼレベル（ALT）= <正常上限（ULN）の2.5倍（C1D1の1日以内）
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) =< ULN の 2.5 倍 (C1D1 の 1 日以内)
• -総ビリルビンレベル=<3×ULN ギルバート症候群の被験者を除く、その場合、直接ビリルビン=<2×ULN（C1D1の1日以内）

• 推定糸球体濾過率 (eGFR) >= 20 mL/分/1.73 m^2 (C1D1 の 1 日以内)

  * eGFR は Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) 式を使用して測定されることに注意してください

• -患者は他の全身療法を完了している必要があります >= 14 日または治験薬/ワクチン >= 治療の 28 日前、局所放射線療法 >= 14 日、手術（生検以外） >= 治療の 21 日前、および任意の自家幹-細胞移植（ASCT）> =治療開始の100日前
• -患者は、治療開始前の14日以内に、何らかの抗アミロイド形成効果があることが知られている医薬品またはサプリメント（ドキシサイクリン、クルクミン、プレドニゾン、デキサメタゾン、没食子酸エピガロカテキンなど）を受け取ってはなりません
• 出産の可能性のある女性は、異性愛者の性交を継続的に控えるか (これが被験者の通常のライフスタイルである場合)、信頼できる避妊法を 2 つ同時に使用することを約束しなければなりません。 これには、1 つの非常に効果的な避妊方法 (卵管結紮、子宮内避妊器具、ホルモン [経口避妊薬、注射、ホルモンパッチ、膣リングまたはインプラント] またはパートナーの精管切除術) と 1 つの追加の効果的な避妊方法 (男性用ラテックスまたは合成コンドーム、横隔膜、または子宮頸管キャップ）。 避妊は、治療の 4 週間前に開始し、ベネトクラクスの中止後 30 日間、または DARA SC の中止後 3 か月のいずれか長い方まで継続する必要があります。 子宮摘出術または両側卵巣摘出術による場合を除き、不妊の病歴がある場合でも、信頼できる避妊が必要です。
• 研究中、および VEN の中止後 30 日間、または DARA SC の最終投与後 3 か月のいずれか長い方の間、女性は生殖補助医療の目的で卵子 (卵子、卵母細胞) を提供しないことに同意する必要があります。
• 出産の可能性のある女性と性的に活発で、精管切除を受けていない男性は、避妊のバリア法を使用することに同意する必要があります。例えば、殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/座薬を備えたコンドーム、または VEN の中止中および中止後 30 日までの間、殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/座薬を備えた密閉キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ) とのパートナーのいずれか、またはDARA SC中止後3ヶ月のいずれか長い方。 すべての男性は、研究中および VEN の中止後 30 日間または DARA SC の中止後 3 か月のいずれか長い方の間、精子を提供してはなりません。

• 患者は、毎年のインフルエンザワクチン接種と肺炎球菌ワクチン接種の書類を持っている必要があります。

  * 注: 患者が肺炎球菌ワクチン接種を 2 回受ける予定の場合、患者はワクチンを 1 回接種したことを証明する書類を持っている必要があります。 弱毒生ワクチンは許可されていません

• 書面によるインフォームド コンセント文書を理解する能力、およびそれに署名する意思。

除外基準:

• -CD38抗体療法への以前の血液学的進行（反応の有無に関係なく） 治療中または最後の投与から90日以内。

  * 血液学的進行は、次のいずれかとして定義されます。

  • CRから、検出可能なモノクローナルタンパク質または異常な遊離軽鎖比（軽鎖の絶対濃度は2倍でなければなりません）
  • PR から、血清 M タンパク質が 0.5 g/dl を超えるまで 50% 増加するか、尿中 M タンパク質が 4200 mg/日まで 50% 増加する (目に見えるピークが存在する必要がある)
  • 遊離軽鎖が 50% 増加して >100 mg/l
• ベネトクラクスへの以前の暴露
• 抗CD38抗体療法、モノクローナル抗体、またはヒアルロニダーゼに対する不耐性
• -国際骨髄腫ワーキンググループ（IMWG）基準による多発性骨髄腫の以前または現在の診断、溶骨性骨疾患、形質細胞腫、骨髄中の>= 60％の形質細胞、または高カルシウム血症の存在を含む
• リンパ腫による全身性ALアミロイドーシス
• -野生型または変異型（ATTR）アミロイドーシスを含む、あらゆる形態の非ALアミロイドーシス

• -以下に指定されている重大な心血管状態の証拠：

  • トロポニン I >0.1 ng/ml および B 型ナトリウム利尿ペプチド (BNP) >700 pg/ml (心臓病期 3B)
  • 左心室駆出率 (LVEF)
  • ニューヨーク心臓協会 (NYHA) 分類 IIIB または IV 心不全
  • 研究者の意見では、心不全は虚血性心疾患に基づいています (例: -心臓酵素上昇および心電図[ECG]の変化の記録された履歴を伴う以前の心筋梗塞）または未修正の弁膜症であり、主にALアミロイド心筋症によるものではない
  • -最初の投与前の過去6か月以内の不安定狭心症または心筋梗塞のための入院患者、または6か月以内の最近のステントによる経皮的心臓介入または6か月以内の冠動脈バイパス移植
  • -うっ血性心不全の患者の場合、無作為化前の4週間以内の心血管関連の入院

  • -持続性心室頻拍または心室細動の中止の病歴がある患者、または房室結節または洞房（SA）結節機能障害の病歴がある患者 ペースメーカー/植込み型除細動器（ICD）が必要ですが、配置されていません

    ** 注: ペースメーカー/ICD を装着している患者は試験に参加できます

  • フリデリシア式で補正されたベースライン QT 間隔を示す 12 誘導心電図のスクリーニング (QTcF) > 500 ミリ秒

    ** 注: 計算された QTc 間隔に関係なく、ペースメーカーを使用している患者が含まれる場合があります

  • 医学的管理（例えば、ミドドリン、フルドロコルチゾン）にもかかわらず、体液量の枯渇がないにもかかわらず、仰臥位収縮期血圧 20 mmHg

• 計画的な幹細胞移植

  ※注：幹細胞採取は可。 タイミングは治験依頼者と話し合う必要があります

• -研究登録日の前3年以内の悪性腫瘍（ALアミロイドーシス以外）の病歴

  * 注: 例外は、皮膚の扁平上皮がんおよび基底細胞がん、子宮頸部または乳房の上皮内がん、または治験責任医師の意見で、治験依頼者の医療モニターの同意を得て、最小限の治療で治癒したと見なされるその他の非侵襲性病変です。 3年以内の再発リスク）

• -COPDが既知または疑われる患者の場合、1秒あたりの努力呼気量（FEV1）が予測正常値の50％未満の慢性閉塞性肺疾患（COPD）は除外されます

  *注: FEV1 検査は、COPD を有することがわかっている、または疑われる患者にのみ必要であり、FEV1 が予測される正常値の 50% 未満である場合、患者を除外する必要があります。

• -過去2年以内の中等度または重度の持続性喘息、または現在、分類の制御されていない喘息がある

  *注：現在、間欠性喘息または軽度持続性喘息をコントロールしている患者は参加できます

• 参加者は、次の基準のいずれかを満たしています。

  • -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の病歴

  • B型肝炎の血清陽性（B型肝炎表面抗原[HBsAg]の陽性検査によって定義）

    ** 注: 感染が解消した患者 (すなわち、B 型肝炎表面抗体 (抗 HBs) の存在の有無にかかわらず、B 型肝炎コア抗原 (抗 HBc) に対する抗体で HBsAg 陰性の患者) は、実際の検査を使用してスクリーニングする必要があります。 Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ＤＮＡレベルの時間ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）測定。 PCR陽性の方は対象外となります。 ただし、HBV ワクチン接種を示唆する血清学的所見 (唯一の血清学的マーカーとしての抗 HBs 陽性) および HBV ワクチン接種歴が知られている患者は、PCR による HBV DNA の検査を受ける必要はなく、除外されません。

  • -C型肝炎の血清陽性（抗ウイルス療法の完了後少なくとも12週間のウイルス血症として定義される、持続的なウイルス学的反応（SVR）の設定を除く）
• -研究手順または結果を妨げる可能性がある、または研究者の意見では、この研究に参加するための危険を構成する可能性のある併発する病状または疾患（例、活動的な全身性感染症）
• -以前の抗がん治療による有害事象から回復していない

• -治験薬の初回投与前7日以内に以下のいずれかによる全身治療：

  • 抗腫瘍目的のステロイド療法
  • 既知の中等度または強力なシトクロム P450 3A (CYP3A) 阻害剤
  • -既知の中等度または強力なCYP3Aインデューサー**注：強力なCYP3A4インデューサーを服用している患者は、研究治療の初回投与の少なくとも5半減期前に使用を中止する必要があります

• -治験薬の初回投与前3日以内の以下のいずれかの投与または消費：

  • グレープフルーツまたはグレープフルーツ製品
  • セビリアオレンジ（セビリアオレンジ入りマーマレードを含む）
  • スターフルーツ
• -患者は、研究参加中に禁止されている薬物または食品の使用を予期しています

• -サイクル1の1日目の前2週間以内の大手術、または手術から完全に回復していない、または手術が予定されている 被験者が研究に参加する予定の期間、または研究治療の最後の投与後2週間以内

  ※注：局所麻酔下での手術が予定されている患者様はご参加いただけます。

• -研究プロトコルを順守できないことが知られている、または疑われている、または患者が治験責任医師の意見では、参加が患者の最善の利益にならない（例えば、彼らの健康を損なう）またはプロトコルで指定された評価を妨げたり、制限したり、混乱させたりする可能性がある
• -妊娠中または授乳中の女性、または妊娠を計画している女性 この研究に登録している間、またはダラツムマブまたはベネトクラクスの中止後3か月以内
• -最初の治験薬投与から4週間以内に弱毒生ワクチンによるワクチン接種を受けている