Венетоклакс, даратумумаб и дексаметазон при системном амилоидозе легких цепей с транслокацией (11; 14) (ВЫСОТА)

Критерии включения:

• Возраст >= 18 лет

• Гистопатологический диагноз амилоидоза основан на обнаружении с помощью иммуногистохимии (ИГХ) и микроскопии в поляризационном свете зеленого двулучепреломляющего материала в образцах тканей, окрашенных Конго красным (в органах, отличных от костного мозга), или на характерных проявлениях при электронной микроскопии.

  *Соображения для конкретных групп населения, где могут встречаться другие типы амилоидоза:

  • Для лиц мужского пола в возрасте 70 лет и старше с поражением только сердца и пациентов африканского происхождения (чернокожие субъекты) рекомендуется масс-спектрометрическое типирование амилоида AL в биопсии ткани для исключения других типов амилоидоза, таких как возрастной амилоидоз. или наследственный амилоидоз (мутация ATTR)
• Наличие t (11; 14) на плазматических клетках костного мозга (BMPC) с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), проведенной в лаборатории цитогенетики Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF).
• >= 1 предшествующая линия терапии системного AL-амилоидоза. *Примечание: индукция только с аутологичной трансплантацией стволовых клеток считается 1 линией терапии. Монотерапия стероидами не будет засчитываться как 1 предшествующая линия терапии в соответствии с рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети (NCCN). От пациентов не требуется, чтобы они прогрессировали по сравнению с предыдущей линией терапии.

• Отсутствие предшествующего лечения CD38-направленными антителами

  * или же

  • Если пациент ранее получал лечение CD38-направленными антителами, пациент достиг >= частичного ответа (PR) по согласованным критериям амилоидоза и не прогрессировал во время терапии CD38-направленными антителами.
  • Примечание. Если последнее предыдущее лечение пациента включало даратумумаб и у пациента возник рецидив (и он не соответствует критериям исключения, указанным в критерии исключения № 1) после прекращения лечения, требуется 3-месячный отмыв от лечения антителами к CD38. Отсутствие периода вымывания для DARA считается необходимым, если пациенты уже получают лечение на основе DARA, и режим лечения необходимо прекратить из-за гематологического очень хорошего частичного ответа (VGPR) или PR (субоптимальный ответ) или токсичности, не связанной с DARA.

• Поддающееся измерению заболевание амилоидозом легких цепей, определяемое как минимум ОДНИМ из следующих признаков:

  • М-белок сыворотки >= 0,5 г/дл по данным электрофореза белков (обычный электрофорез белков сыворотки и иммунофиксация (IFE), проводимые в местной лаборатории),
  • Свободная легкая цепь в сыворотке >= 40 мг/л с аномальным соотношением каппа:лямбда или
  • Разница между вовлеченными и невовлеченными свободными легкими цепями (dFLC) >= 20 мг/л
• Один или несколько органов поражены AL-амилоидозом в соответствии с согласованными рекомендациями.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,0 × 10^9/л без поддержки фактором роста в течение 7 дней (14 дней при применении пегфилграстима) (в течение 1 дня цикла 1, день 1 [C1D1])
• Уровень гемоглобина >= 8,0 г/дл (>= 5 ммоль/л) (в течение 1 дня после C1D1)
• Количество тромбоцитов >= 100 × 10^9/л без переливания в течение 14 дней (в течение 1 дня C1D1)
• Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) < 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) (в течение 1 дня после C1D1)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 раза выше ВГН (в течение 1 дня после C1D1)
• Уровень общего билирубина = < 3 × ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, в этом случае прямой билирубин = < 2 × ВГН (в течение 1 дня после C1D1)

• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) >= 20 мл/мин/1,73 м ^ 2 (в течение 1 дня после C1D1)

  * Обратите внимание, что рСКФ измеряется с помощью уравнения Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI).

• Пациенты должны пройти другую системную терапию >= 14 дней или исследуемое лекарство/вакцину >= 28 дней до лечения, фокальную лучевую терапию >= 14 дней, хирургическое вмешательство (кроме биопсии) >= 21 дня до лечения и любую аутологичную стволовую терапию клеточная трансплантация (ASCT) >= 100 дней до начала лечения
• Пациенты не должны получать какие-либо лекарства или добавки, которые, как известно, обладают некоторым антиамилоидогенным эффектом (такие как: доксициклин, куркумин, преднизолон, дексаметазон, галлат эпигаллокатехина) в течение 14 дней до начала лечения.
• Женщины детородного возраста должны взять на себя обязательство либо постоянно воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов (если это предпочтительный и обычный образ жизни субъекта), либо одновременно использовать 2 метода надежного контроля над рождаемостью. Сюда входит одна высокоэффективная форма контрацепции (перевязка маточных труб, внутриматочная спираль, гормональные [противозачаточные таблетки, инъекции, гормональные пластыри, вагинальные кольца или имплантаты] или вазэктомия партнера) и один дополнительный эффективный метод контрацепции (мужской латексный или синтетический презерватив, диафрагма, или цервикальный колпачок). Контрацепцию следует начинать за 4 недели до начала лечения и продолжать в течение 30 дней после отмены венетоклакса или 3 месяцев после отмены DARA SC, в зависимости от того, что дольше. Надежная контрацепция показана даже при бесплодии в анамнезе, за исключением случаев гистерэктомии или двусторонней овариэктомии.
• Во время исследования и в течение 30 дней после прекращения ВЭН или 3 месяцев после получения последней дозы DARA SC, в зависимости от того, что дольше, женщина должна согласиться не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) для целей вспомогательной репродукции.
• Мужчина, ведущий половую жизнь с женщиной детородного возраста и не перенесший вазэктомию, должен согласиться на использование барьерного метода контрацепции; например, либо презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием, либо партнер с окклюзионным колпачком (диафрагмой или цервикальным/сводчатым колпачком) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием во время и в течение 30 дней после прекращения приема ВЭН или Через 3 месяца после прекращения приема DARA SC, в зависимости от того, что наступит дольше. Все мужчины также не должны сдавать сперму во время исследования и в течение 30 дней после прекращения VEN или 3 месяцев после прекращения DARA SC, в зависимости от того, что дольше.

• Пациенты должны иметь документы о ежегодной вакцинации против гриппа и пневмококковой вакцины.

  * Примечание: если пациенту необходимо сделать 2 дозы вакцины против пневмококка, пациенты должны иметь документы, подтверждающие получение одной дозы вакцины. Живые аттенуированные вакцины не допускаются.

• Способность понимать письменный документ информированного согласия и готовность его подписать.

Критерий исключения:

• Любое предшествующее прогрессирование гематологических заболеваний до терапии антителами к CD38 (независимо от наличия ответа) во время лечения или в течение 90 дней после последней дозы.

  * Гематологическое прогрессирование определяется как любое из следующего:

  • Из CR любой обнаруживаемый моноклональный белок или аномальное соотношение свободных легких цепей (абсолютная концентрация легких цепей должна удвоиться)
  • От PR 50% увеличение белка М в сыворотке до >0,5 г/дл или 50% увеличение белка М в моче до 4200 мг/день (должен присутствовать видимый пик)
  • Увеличение количества свободных легких цепей на 50% до >100 мг/л
• Предварительное воздействие венетоклакса
• Непереносимость терапии антителами против CD38, моноклональными антителами или гиалуронидазой.
• Предыдущий или текущий диагноз множественной миеломы по критериям Международной рабочей группы по миеломе (IMWG), включая наличие литической болезни костей, плазмоцитомы, >= 60% плазматических клеток в костном мозге или гиперкальциемии
• Системный AL-амилоидоз из-за лимфомы
• Любая форма не-AL амилоидоза, включая амилоидоз дикого типа или мутантный (ATTR) амилоидоз

• Доказательства серьезных сердечно-сосудистых заболеваний, как указано ниже:

  • Тропонин I >0,1 нг/мл и натрийуретический пептид B-типа (BNP) >700 пг/мл (сердечная стадия 3B)
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)
  • Сердечная недостаточность IIIB или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Сердечная недостаточность, которая, по мнению исследователя, является следствием ишемической болезни сердца (например, перенесенный ранее инфаркт миокарда с документально подтвержденным повышением сердечных ферментов и изменениями на электрокардиограмме [ЭКГ]) или нескорректированным пороком клапанов, но не в первую очередь из-за AL-амилоидной кардиомиопатии
  • Госпитализация в стационар по поводу нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда в течение последних 6 месяцев до введения первой дозы или чрескожного кардиохирургического вмешательства с недавним стентированием в течение 6 месяцев или аортокоронарного шунтирования в течение 6 месяцев
  • Для пациентов с застойной сердечной недостаточностью, госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний в течение 4 недель до рандомизации

  • Пациенты с устойчивой желудочковой тахикардией или прерванной фибрилляцией желудочков в анамнезе или с дисфункцией атриовентрикулярных или синоатриальных (СА) узлов в анамнезе, которым показано, но не установлено кардиостимулятор/имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (ИКД).

    ** Примечание. Пациенты, у которых есть кардиостимулятор/ИКД, допускаются к исследованию.

  • Скрининг ЭКГ в 12 отведениях, показывающий исходный интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс

    ** Примечание. Пациенты с кардиостимулятором могут быть включены независимо от расчетного интервала QTc.

  • Систолическое артериальное давление в положении лежа 20 мм рт.ст., несмотря на медикаментозное лечение (например, мидодрин, флудрокортизон) при отсутствии гиповолемии

• Плановая трансплантация стволовых клеток

  * Примечание. Сбор стволовых клеток разрешен. Сроки следует обсудить со спонсором-исследователем.

• История злокачественных новообразований (кроме амилоидоза AL) в течение 3 лет до даты включения в исследование

  * Примечание: Исключениями являются плоскоклеточный и базально-клеточный рак кожи, рак in situ шейки матки или молочной железы или другие неинвазивные поражения, которые, по мнению исследователя, при согласовании с медицинским монитором спонсора, считаются вылеченными с минимальными затратами. риск рецидива в течение 3 лет)

• Для пациентов с известной или подозреваемой ХОБЛ исключена хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) < 50% от ожидаемой нормы.

  *Примечание: определение ОФВ1 требуется только для пациентов с ХОБЛ или с подозрением на нее, и пациенты должны быть исключены, если ОФВ1 < 50% от прогнозируемой нормы.

• Умеренная или тяжелая персистирующая астма в течение последних 2 лет или неконтролируемая астма любой классификации в настоящее время.

  * Примечание: к участию допускаются пациенты с контролируемой интермиттирующей астмой или контролируемой легкой персистирующей астмой.

• Участник соответствует одному из следующих критериев:

  • Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)

  • Серопозитивный на гепатит В (определяется положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg])

    ** Примечание. Пациенты с разрешившейся инфекцией (т. е. пациенты с отрицательным HBsAg и наличием антител к общему коровому антигену гепатита В (анти-HBc) с наличием или отсутствием поверхностных антител к гепатиту В (анти-HBs)) должны проходить скрининг с использованием реальных измерение уровня ДНК вируса гепатита В (HBV) во время полимеразной цепной реакции (ПЦР). Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены. Тем не менее, пациенты с серологическими данными, указывающими на вакцинацию против ВГВ (положительный результат на анти-HBs в качестве единственного серологического маркера) И с известным анамнезом вакцинации против ВГВ, не нуждаются в тестировании ДНК ВГВ с помощью ПЦР и не будут исключены.

  • Серопозитивный на гепатит С (за исключением случаев устойчивого вирусологического ответа (УВО), определяемого как авиремия по крайней мере через 12 недель после завершения противовирусной терапии)
• Сопутствующее заболевание или заболевание (например, активная системная инфекция), которые могут повлиять на процедуры или результаты исследования или которые, по мнению исследователя, могут представлять опасность для участия в этом исследовании.
• Не оправился от нежелательных явлений из-за предшествующей противораковой терапии

• Системное лечение любым из следующих препаратов в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата:

  • Стероидная терапия в противоопухолевых целях
  • Известные умеренные или сильные ингибиторы цитохрома P450 3A (CYP3A)
  • Известные умеренные или сильные индукторы CYP3A ** Примечание. Пациенты, принимающие сильные индукторы CYP3A4, должны прекратить их прием как минимум за 5 периодов полувыведения до приема первой дозы исследуемого препарата.

• Введение или потребление любого из следующих препаратов в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата:

  • Грейпфрут или продукты из грейпфрута
  • Апельсины севильи (включая мармелад, содержащий апельсины севильи)
  • карамбола
• Пациент предполагает использование запрещенных лекарств или пищевых продуктов во время участия в исследовании.

• Серьезная операция в течение 2 недель до цикла 1, день 1, или пациент не полностью восстановится после операции, или операция запланирована на время, когда субъект, как ожидается, будет участвовать в исследовании, или в течение 2 недель после введения последней дозы исследуемого препарата.

  * Примечание: могут участвовать пациенты с запланированными хирургическими вмешательствами под местной анестезией.

• Известно или подозревается, что пациент не в состоянии соблюдать протокол исследования, или у пациента есть какое-либо состояние, при котором, по мнению исследователя, участие не отвечает интересам пациента (например, ставит под угрозу его благополучие) или которые могут предотвратить, ограничить или исказить оценки, указанные в протоколе
• Женщина, которая беременна или кормит грудью или планирует забеременеть во время участия в этом исследовании или в течение 3 месяцев после прекращения приема даратумумаба или венетоклакса
• Получили вакцинацию живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после первого введения исследуемого агента.