Venetoclax, Daratumumab und Dexamethason bei systemischer Leichtketten-Amyloidose mit Translokation (11;14) (ALTITUDE)

Einschlusskriterien:

• Alter >= 18 Jahre

• Histopathologische Diagnose einer Amyloidose basierend auf dem Nachweis durch Immunhistochemie (IHC) und Polarisationslichtmikroskopie von grünem doppelbrechendem Material in kongorot gefärbten Gewebeproben (in einem anderen Organ als dem Knochenmark) oder einem charakteristischen elektronenmikroskopischen Erscheinungsbild.

  *Überlegungen zu bestimmten Populationen, in denen andere Arten von Amyloidose auftreten können:

  • Für männliche Probanden ab 70 Jahren, die nur eine Herzbeteiligung haben, und Patienten afrikanischer Abstammung (schwarze Probanden) wird die massenspektrometrische Typisierung von AL-Amyloid in einer Gewebebiopsie empfohlen, um andere Arten von Amyloidose wie altersbedingte Amyloidose auszuschließen oder hereditäre Amyloidose (ATTR-Mutation)
• Vorhandensein von t(11;14) auf Plasmazellen des Knochenmarks (BMPC) durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), durchgeführt im Zytogenetiklabor der University of California San Francisco (UCSF).
• >= 1 vorherige Therapielinie zur Behandlung von systemischer AL-Amyloidose. *Hinweis: Die Induktion nur mit autologer Stammzelltransplantation gilt als 1 Therapielinie. Eine Monotherapie mit Steroiden wird gemäß den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) nicht als 1 vorherige Therapielinie gezählt. Die Patienten müssen keine Fortschritte gegenüber der vorherigen Therapielinie gemacht haben

• Keine vorherige CD38-gerichtete Antikörperbehandlung

  * oder

  • Wenn der Patient zuvor eine CD38-gerichtete Antikörperbehandlung erhalten hatte, erreichte der Patient >= partielle Remission (PR) nach Amyloidose-Konsenskriterien und machte während der CD38-gerichteten Antikörpertherapie keine Fortschritte
  • Hinweis: Wenn die letzte vorherige Behandlung des Patienten Daratumumab umfasste und der Patient nach Beendigung der Behandlung einen Rückfall erlitt (und die in Ausschlusskriterium Nr. 1 beschriebenen Ausschlusskriterien nicht erfüllt), ist ein 3-monatiges Wash-out von der CD38-Antikörperbehandlung erforderlich. Es wird keine Auswaschphase für DARA für notwendig erachtet, wenn Patienten bereits eine DARA-basierte Behandlung erhalten und das Behandlungsschema aufgrund eines hämatologischen sehr guten partiellen Ansprechens (VGPR) oder PR (suboptimales Ansprechen) oder einer nicht DARA-bedingten Toxizität abgebrochen werden muss

• Messbare Erkrankung der Leichtketten-Amyloidose, definiert durch mindestens EINEN der folgenden Punkte:

  • Serum-M-Protein >= 0,5 g/dL durch Proteinelektrophorese (routinemäßige Serumproteinelektrophorese und Immunfixation (IFE) durchgeführt in einem örtlichen Labor),
  • Freie Leichtkette im Serum >= 40 mg/L mit einem anormalen Kappa:Lambda-Verhältnis oder
  • Der Unterschied zwischen beteiligten und unbeteiligten freien Leichtketten (dFLC) >= 20 mg/L
• Ein oder mehrere Organe, die gemäß den Konsensrichtlinien von AL-Amyloidose betroffen sind
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,0 × 10^9/l ohne Wachstumsfaktorunterstützung für 7 Tage (14 Tage bei Pegfilgrastim) (innerhalb von 1 Tag nach Zyklus 1, Tag 1 [C1D1])
• Hämoglobinspiegel >= 8,0 g/dl (>= 5 mmol/l) (innerhalb von 1 Tag nach C1D1)
• Thrombozytenzahl >= 100 × 10^9/l ohne Transfusion für 14 Tage (innerhalb von 1 Tag nach C1D1)
• Alanin-Aminotransferase-Spiegel (ALT) = < 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 1 Tag nach C1D1)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5-fache ULN (innerhalb von 1 Tag nach C1D1)
• Gesamtbilirubinspiegel = < 3 × ULN, außer bei Personen mit Gilbert-Syndrom, in diesem Fall direktes Bilirubin = < 2 × ULN (innerhalb von 1 Tag nach C1D1)

• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) >= 20 ml/min/1,73 m^2 (innerhalb von 1 Tag nach C1D1)

  * Bitte beachten Sie, dass die eGFR anhand der Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) gemessen wird

• Die Patienten müssen eine andere systemische Therapie >= 14 Tage oder ein Prüfpräparat/Impfstoff >= 28 Tage vor der Behandlung, eine fokale Strahlentherapie >= 14 Tage, eine Operation (außer Biopsien) >= 21 Tage vor der Behandlung und alle autologen Stammzellen abgeschlossen haben Zelltransplantation (ASCT) >= 100 Tage vor Behandlungsbeginn
• Die Patienten dürfen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung keine Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel erhalten haben, von denen bekannt ist, dass sie eine gewisse anti-amyloidogene Wirkung haben (z. B.: Doxycyclin; Curcumin; Prednison; Dexamethason; Epigallocatechingallat).
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich verpflichten, entweder dauerhaft auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten (wenn dies der bevorzugte und übliche Lebensstil der Testperson ist) oder 2 Methoden zuverlässiger Empfängnisverhütung gleichzeitig anzuwenden. Dazu gehören eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung (Eileiterunterbindung, Intrauterinpessar, hormonelle [Antibabypille, Injektionen, Hormonpflaster, Vaginalringe oder -implantate] oder Vasektomie des Partners) und eine weitere wirksame Verhütungsmethode (männliches Latex- oder synthetisches Kondom, Diaphragma, oder Portiokappe). Die Empfängnisverhütung muss 4 Wochen vor der Behandlung beginnen und 30 Tage nach Absetzen von Venetoclax oder 3 Monate nach Absetzen von DARA SC fortgesetzt werden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Eine zuverlässige Empfängnisverhütung ist auch dann angezeigt, wenn eine Vorgeschichte von Unfruchtbarkeit bestanden hat, es sei denn, sie ist auf eine Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie zurückzuführen
• Während der Studie und für 30 Tage nach dem Absetzen von VEN oder 3 Monate nach Erhalt der letzten Dosis von DARA SC, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, muss eine Frau zustimmen, keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden
• Ein Mann, der mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist und sich keiner Vasektomie unterzogen hat, muss einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zustimmen; B. entweder Kondom mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen oder Partner mit Verschlusskappe (Diaphragma oder Cervix-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen während und bis zu 30 Tage nach Absetzen von VEN oder 3 Monate nach Absetzen von DARA SC, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Alle Männer dürfen außerdem während der Studie und für 30 Tage nach Absetzen von VEN oder 3 Monate nach Absetzen von DARA SC, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, kein Sperma spenden

• Die Patienten müssen über eine jährliche Grippeimpfung und eine Pneumokokkenimpfung verfügen.

  * Hinweis: Wenn für den Patienten 2 Impfdosen gegen Pneumokokken fällig sind, müssen die Patienten eine Dokumentation darüber haben, dass sie eine Impfdosis erhalten haben. Attenuierte Lebendimpfstoffe sind nicht erlaubt

• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen, und die Bereitschaft, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Jede frühere hämatologische Progression auf eine CD38-Antikörpertherapie (unabhängig vom Vorliegen eines Ansprechens) während der Behandlung oder innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis.

  * Hämatologische Progression ist definiert als EINE der folgenden:

  • Von CR jedes nachweisbare monoklonale Protein oder anormales Verhältnis freier leichter Ketten (die absolute Konzentration der leichten Ketten muss sich verdoppeln)
  • Ab PR 50 % Anstieg des M-Proteins im Serum auf > 0,5 g/dl oder 50 % Anstieg des M-Proteins im Urin auf 4200 mg/Tag (ein sichtbarer Peak muss vorhanden sein)
  • Erhöhung der freien Leichtkette um 50 % auf >100 mg/l
• Vorherige Exposition gegenüber Venetoclax
• Unverträglichkeit gegenüber einer Anti-CD38-Antikörpertherapie, monoklonalen Antikörpern oder Hyaluronidase
• Frühere oder aktuelle Diagnose eines multiplen Myeloms nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG), einschließlich des Vorhandenseins einer lytischen Knochenerkrankung, Plasmozytomen, >= 60 % Plasmazellen im Knochenmark oder Hyperkalzämie
• Systemische AL-Amyloidose von einem Lymphom
• Jede Form von Nicht-AL-Amyloidose, einschließlich Wildtyp- oder mutierter (ATTR)-Amyloidose

• Hinweise auf signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen wie unten angegeben:

  • Troponin I > 0,1 ng/ml und natriuretisches Peptid vom B-Typ (BNP) > 700 pg/ml (kardiales Stadium 3B)
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)
  • Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) der Klassifikation IIIB oder IV
  • Herzinsuffizienz, die nach Meinung des Prüfarztes auf der Grundlage einer ischämischen Herzerkrankung (z. vorangegangener Myokardinfarkt mit dokumentierter Vorgeschichte von Herzenzymerhöhungen und Elektrokardiogramm [EKG]-Veränderungen) oder unkorrigierter Herzklappenerkrankung und nicht primär auf eine AL-Amyloid-Kardiomyopathie zurückzuführen
  • Stationäre Aufnahme in ein Krankenhaus wegen instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor der ersten Dosis oder perkutane Herzintervention mit kürzlich erfolgtem Stent innerhalb von 6 Monaten oder Koronararterien-Bypass-Operation innerhalb von 6 Monaten
  • Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz kardiovaskulär bedingte Krankenhauseinweisungen innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung

  • Patienten mit einer Vorgeschichte von anhaltender ventrikulärer Tachykardie oder abgebrochenem Kammerflimmern oder mit einer Vorgeschichte von AV-Knoten- oder Sinusknoten-Dysfunktion, für die ein Herzschrittmacher/implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (ICD) indiziert, aber nicht eingesetzt ist

    ** Hinweis: Patienten, die einen Herzschrittmacher/ICD tragen, dürfen an der Studie teilnehmen

  • 12-Kanal-EKG-Screening mit einem Basislinien-QT-Intervall, korrigiert durch die Fridericia-Formel (QTcF) >500 ms

    ** Hinweis: Patienten mit Herzschrittmacher können unabhängig vom berechneten QTc-Intervall eingeschlossen werden

  • Systolischer Blutdruck im Liegen 20 mmHg trotz medikamentöser Behandlung (z. B. Midodrin, Fludrocortison) ohne Volumenmangel

• Geplante Stammzelltransplantation

  * Hinweis: Die Entnahme von Stammzellen ist erlaubt. Der Zeitpunkt sollte mit dem Sponsor-Ermittler besprochen werden

• Vorgeschichte von Malignität (außer AL-Amyloidose) innerhalb von 3 Jahren vor dem Datum der Studieneinschreibung

  * Hinweis: Ausnahmen sind Plattenepithel- und Basalzellkarzinome der Haut, Karzinome in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust oder andere nicht-invasive Läsionen, die nach Ansicht des Prüfarztes in Übereinstimmung mit dem medizinischen Monitor des Sponsors als minimal geheilt gelten Wiederholungsrisiko innerhalb von 3 Jahren)

• Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter COPD sind chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (COPD) mit einem forcierten Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) < 50 % des vorhergesagten Normalwerts ausgeschlossen

  *Hinweis: FEV1-Tests sind nur bei Patienten erforderlich, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie COPD haben, und Patienten müssen ausgeschlossen werden, wenn FEV1 < 50 % des vorhergesagten Normalwertes ist

• Mäßiges oder schweres persistierendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre oder derzeit unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifikation

  * Hinweis: Patienten, die derzeit kontrolliertes intermittierendes Asthma oder kontrolliertes leichtes persistierendes Asthma haben, dürfen teilnehmen

• Der Teilnehmer erfüllt eines der folgenden Kriterien:

  • Bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV)

  • Seropositiv für Hepatitis B (definiert durch einen positiven Test auf Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg])

    ** Hinweis: Patienten mit abgeklungener Infektion (d. h. Patienten, die HBsAg-negativ sind und Antikörper gegen das gesamte Hepatitis-B-Kernantigen (Anti-HBc) mit oder ohne Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantikörpern (Anti-HBs) aufweisen) müssen mit echten getestet werden -Time-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Messung der Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Spiegel. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Patienten mit serologischen Befunden, die auf eine HBV-Impfung hindeuten (Anti-HBs-Positivität als einziger serologischer Marker) UND einer bekannten Vorgeschichte einer HBV-Impfung, müssen jedoch nicht auf HBV-DNA mittels PCR getestet werden und werden nicht ausgeschlossen.

  • Seropositiv für Hepatitis C (außer bei anhaltendem virologischem Ansprechen (SVR), definiert als Avirämie mindestens 12 Wochen nach Abschluss der antiviralen Therapie)
• Gleichzeitiger medizinischer Zustand oder Krankheit (z. B. aktive systemische Infektion), die wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen oder die nach Ansicht des Prüfarztes eine Gefahr für die Teilnahme an dieser Studie darstellen würden
• Hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt

• Systemische Behandlung mit einem der folgenden Arzneimittel innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

  • Steroidtherapie für antineoplastische Zwecke
  • Bekannte mäßige oder starke Cytochrom P450 3A (CYP3A)-Hemmer
  • Bekannte mäßige oder starke CYP3A-Induktoren ** Hinweis: Patienten, die starke CYP3A4-Induktoren einnehmen, müssen ihre Anwendung mindestens 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung absetzen

• Verabreichung oder Einnahme eines der folgenden Arzneimittel innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

  • Grapefruit oder Grapefruitprodukte
  • Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen)
  • Sternfrucht
• Der Patient rechnet mit der Verwendung verbotener Medikamente oder Lebensmittel während der Studienteilnahme

• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, oder sich nicht vollständig von der Operation erholt haben, oder eine Operation während der Zeit geplant ist, in der der Patient voraussichtlich an der Studie teilnehmen wird, oder innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlungsdosis

  * Hinweis: Patienten mit geplanten chirurgischen Eingriffen, die unter örtlicher Betäubung durchgeführt werden sollen, können teilnehmen

• bekannt oder vermutet wird, dass er das Studienprotokoll nicht einhalten kann oder der Patient an einer Erkrankung leidet, für die nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme nicht im besten Interesse des Patienten wäre (z. B. sein Wohlbefinden gefährden) oder die die protokollspezifischen Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnten
• Frauen, die während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen von Daratumumab oder Venetoclax schwanger sind oder stillen oder eine Schwangerschaft planen
• Haben innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmittels eine Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen erhalten