Vénétoclax, daratumumab et dexaméthasone pour l'amylose systémique à chaînes légères avec translocation (11;14) (ALTITUDE)

Critère d'intégration:

• Âge >= 18 ans

• Diagnostic histopathologique de l'amylose basé sur la détection par immunohistochimie (IHC) et microscopie à lumière polarisante d'un matériau biréfringent vert dans des échantillons de tissus colorés au rouge Congo (dans un organe autre que la moelle osseuse) ou aspect caractéristique en microscopie électronique.

  *Considérations pour des populations spécifiques où d'autres types d'amylose peuvent être rencontrés :

  • Pour les sujets masculins de 70 ans ou plus qui n'ont qu'une atteinte cardiaque et les patients d'origine africaine (sujets noirs), le typage par spectrométrie de masse de l'amyloïde AL dans une biopsie tissulaire est recommandé pour exclure d'autres types d'amylose tels que l'amylose liée à l'âge ou amylose héréditaire (mutation ATTR)
• Présence de t(11;14) sur les cellules plasmatiques de la moelle osseuse (BMPC) par hybridation in situ par fluorescence (FISH), réalisée au laboratoire de cytogénétique de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF)
• >= 1 ligne de traitement antérieure pour le traitement de l'amylose AL systémique. *Remarque : L'induction avec seulement une greffe de cellules souches autologues est considérée comme une ligne de traitement. Le traitement par monothérapie stéroïdienne ne sera pas compté comme 1 ligne de traitement antérieure selon les directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Les patients ne sont pas tenus d'avoir progressé à partir de la ligne de traitement précédente

• Aucun traitement antérieur par anticorps dirigé contre CD38

  * ou alors

  • Si le patient a déjà reçu un traitement par anticorps dirigé contre CD38, le patient a obtenu >= une réponse partielle (PR) selon les critères consensuels de l'amylose et n'a pas progressé pendant le traitement par anticorps dirigé contre CD38
  • Remarque : Si le dernier traitement antérieur du patient comprenait du daratumumab et que le patient a rechuté (et ne répond pas aux critères d'exclusion comme indiqué dans le critère d'exclusion 1) après l'arrêt du traitement, un sevrage de 3 mois du traitement par anticorps CD38 est requis. Aucune période de sevrage pour le DARA n'est jugée nécessaire lorsque les patients sont déjà sous traitement à base de DARA et que le schéma thérapeutique doit être arrêté en raison d'une très bonne réponse partielle hématologique (VGPR) ou PR (réponse sous-optimale) ou d'une toxicité non liée au DARA

• Maladie mesurable de l'amylose à chaînes légères telle que définie par au moins UN des éléments suivants :

  • Protéine M sérique >= 0,5 g/dL par électrophorèse des protéines (électrophorèse et immunofixation des protéines sériques de routine (IFE) effectuées dans un laboratoire local),
  • Chaîne légère libre sérique >= 40mg/L avec un rapport kappa:lambda anormal ou
  • La différence entre les chaînes légères libres impliquées et non impliquées (dFLC) >= 20 mg/L
• Un ou plusieurs organes touchés par l'amylose AL selon les directives consensuelles
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1,0 × 10^9/L sans prise en charge du facteur de croissance pendant 7 jours (14 jours si pegfilgrastim) (dans le 1er jour du cycle 1, jour 1 [C1D1])
• Taux d'hémoglobine >= 8,0 g/dL (>= 5 mmol/L) (dans les 1 jours suivant C1D1)
• Numération plaquettaire >= 100 × 10^9/L sans transfusion pendant 14 jours (dans le 1 jour suivant C1D1)
• Niveau d'alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN) (dans le 1 jour suivant C1D1)
• Aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 fois la LSN (dans le 1 jour suivant C1D1)
• Taux de bilirubine totale = < 3 × LSN sauf pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert, auquel cas bilirubine directe = < 2 × LSN (dans le 1 jour suivant C1D1)

• Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) >= 20 mL/min/1,73 m^2 (dans la journée suivant C1D1)

  * Veuillez noter que l'eGFR est mesuré à l'aide de l'équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)

• Les patients doivent avoir terminé un autre traitement systémique >= 14 jours ou un médicament/vaccin expérimental >= 28 jours avant le traitement, une radiothérapie focale >= 14 jours, une intervention chirurgicale (autre que les biopsies) >= 21 jours avant le traitement et toute tige autologue greffe de cellules (ASCT) >= 100 jours avant le début du traitement
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de médicaments ou de suppléments connus pour avoir un effet anti-amyloïdogène (tels que : doxycycline ; curcumine ; prednisone ; dexaméthasone ; gallate d'épigallocatéchine) dans les 14 jours précédant le début du traitement
• Les femmes en âge de procréer doivent s'engager soit à s'abstenir continuellement de rapports sexuels hétérosexuels (si c'est le mode de vie préféré et habituel du sujet) soit à utiliser simultanément 2 méthodes de contraception fiables. Cela comprend une forme de contraception hautement efficace (ligature des trompes, dispositif intra-utérin, hormonale [pilules contraceptives, injections, patchs hormonaux, anneaux ou implants vaginaux] ou vasectomie du partenaire) et une autre méthode contraceptive efficace (conservatif masculin en latex ou synthétique, diaphragme, ou cape cervicale). La contraception doit commencer 4 semaines avant le traitement et se poursuivre pendant 30 jours après l'arrêt du vénétoclax ou 3 mois après l'arrêt du DARA SC, selon la durée la plus longue. Une contraception fiable est indiquée même en cas d'antécédents d'infertilité, sauf en cas d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale
• Au cours de l'étude et pendant 30 jours après l'arrêt de la VEN ou 3 mois après avoir reçu la dernière dose de DARA SC, la durée la plus longue prévalant, une femme doit accepter de ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) à des fins de procréation assistée
• Un homme qui est sexuellement actif avec une femme en âge de procréer et qui n'a pas subi de vasectomie doit accepter d'utiliser une méthode contraceptive de barrière ; par exemple, soit un préservatif avec une mousse/un gel/un film/une crème/un suppositoire spermicide ou un partenaire avec une cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale) avec une mousse/un gel/un film/une crème/un suppositoire spermicide pendant et jusqu'à 30 jours après l'arrêt de la VEN ou 3 mois après l'arrêt de DARA SC, selon la période la plus longue. Tous les hommes ne doivent pas non plus donner de sperme pendant l'étude et pendant 30 jours après l'arrêt de VEN ou 3 mois après l'arrêt de DARA SC, selon la période la plus longue

• Les patients doivent avoir une documentation de vaccination annuelle contre la grippe et une vaccination contre le pneumocoque.

  * Remarque : Si le patient doit recevoir 2 doses de vaccin contre le pneumocoque, les patients doivent avoir la preuve qu'ils ont reçu une dose de vaccin. Les vaccins vivants atténués ne sont pas autorisés

• Capacité à comprendre un document de consentement éclairé écrit et volonté de le signer.

Critère d'exclusion:

• Toute progression hématologique antérieure au traitement par anticorps CD38 (indépendamment de la présence d'une réponse) pendant le traitement ou dans les 90 jours suivant la dernière dose.

  * La progression hématologique est définie comme l'UN des éléments suivants :

  • À partir de CR, toute protéine monoclonale détectable ou rapport de chaînes légères libres anormal (la concentration absolue des chaînes légères doit doubler)
  • À partir de PR, augmentation de 50 % de la protéine M sérique à > 0,5 g/dl ou augmentation de 50 % de la protéine M urinaire à 4 200 mg/jour (un pic visible doit être présent)
  • Augmentation des chaînes légères libres de 50 % à > 100 mg/l
• Exposition antérieure au vénétoclax
• Intolérance au traitement par anticorps anti-CD38, aux anticorps monoclonaux ou à la hyaluronidase
• Diagnostic antérieur ou actuel de myélome multiple selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG), y compris la présence d'une maladie osseuse lytique, de plasmocytomes, >= 60 % de plasmocytes dans la moelle osseuse ou d'hypercalcémie
• Amylose AL systémique d'un lymphome
• Toute forme d'amylose non AL, y compris l'amylose de type sauvage ou mutée (ATTR)

• Preuve de troubles cardiovasculaires importants, comme indiqué ci-dessous :

  • Troponine I > 0,1 ng/ml et peptide natriurétique de type B (BNP) > 700 pg/ml (stade cardiaque 3B)
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
  • Insuffisance cardiaque de classification IIIB ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Insuffisance cardiaque qui, de l'avis de l'investigateur, est due à une cardiopathie ischémique (par ex. infarctus du myocarde antérieur avec antécédents documentés d'élévation des enzymes cardiaques et de modifications de l'électrocardiogramme [ECG]) ou maladie valvulaire non corrigée et non principalement due à une cardiomyopathie amyloïde AL
  • Admission en hospitalisation dans un hôpital pour angor instable ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois précédant la première dose ou intervention cardiaque percutanée avec stent récent dans les 6 mois ou pontage aortocoronarien dans les 6 mois
  • Pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, les hospitalisations liées aux maladies cardiovasculaires dans les 4 semaines précédant la randomisation

  • Patients ayant des antécédents de tachycardie ventriculaire soutenue ou de fibrillation ventriculaire avortée ou ayant des antécédents de dysfonctionnement nodal auriculo-ventriculaire ou sino-auriculaire (SA) pour lesquels un stimulateur cardiaque/défibrillateur automatique implantable (DAI) est indiqué mais non placé

    ** Remarque : les patients qui ont un stimulateur cardiaque/DAI sont autorisés à participer à l'étude

  • ECG de dépistage à 12 dérivations montrant un intervalle QT de base corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 msec

    ** Remarque : Les patients porteurs d'un stimulateur cardiaque peuvent être inclus quel que soit l'intervalle QTc calculé

  • Pression artérielle systolique en décubitus dorsal 20 mmHg malgré une prise en charge médicale (p. ex. midodrine, fludrocortisones) en l'absence de déplétion volémique

• Greffe planifiée de cellules souches

  * Remarque : La collecte de cellules souches est autorisée. Le moment doit être discuté avec le promoteur-investigateur

• Antécédents de malignité (autre que l'amylose AL) dans les 3 ans précédant la date d'inscription à l'étude

  * Remarque : les exceptions sont les carcinomes épidermoïdes et basocellulaires de la peau, le carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein, ou toute autre lésion non invasive qui, de l'avis de l'investigateur, avec l'accord du moniteur médical du promoteur, est considérée comme guérie avec un minimum de risque de récidive dans les 3 ans)

• Pour les patients atteints de MPOC connue ou suspectée, la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) avec un volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) < 50 % de la normale prédite est exclue

  *Remarque : le test du VEMS n'est requis que pour les patients connus ou suspectés d'avoir une BPCO et les patients doivent être exclus si le VEMS est < 50 % de la valeur normale prédite

• Asthme persistant modéré ou sévère au cours des 2 dernières années, ou souffre actuellement d'asthme non contrôlé de toute classification

  * Remarque : Les patients qui ont actuellement un asthme intermittent contrôlé ou un asthme persistant léger contrôlé sont autorisés à participer

• Le participant répond à l'un des critères suivants :

  • Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

  • Séropositif pour l'hépatite B (défini par un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg])

    ** Remarque : Les patients dont l'infection est résolue (c'est-à-dire les patients AgHBs négatifs avec des anticorps dirigés contre l'antigène central de l'hépatite B total (anti-HBc) avec ou sans la présence d'anticorps de surface de l'hépatite B (anti-HBs)) doivent être dépistés à l'aide de vrais Mesure en temps réel de la réaction en chaîne par polymérase (PCR) des taux d'ADN du virus de l'hépatite B (VHB). Ceux qui sont PCR positifs seront exclus. Cependant, les patients présentant des résultats sérologiques suggérant une vaccination contre le VHB (positivité anti-HBs comme seul marqueur sérologique) ET des antécédents connus de vaccination contre le VHB, n'ont pas besoin d'être testés pour l'ADN du VHB par PCR et ne seront pas exclus.

  • Séropositif pour l'hépatite C (sauf dans le cadre d'une réponse virologique soutenue (RVS), définie comme une avirémie au moins 12 semaines après la fin du traitement antiviral)
• Condition médicale ou maladie concomitante (par exemple, infection systémique active) susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, constituerait un danger pour participer à cette étude
• N'a pas récupéré d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur pour

• Traitement systémique avec l'un des éléments suivants dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude :

  • Thérapie stéroïdienne à visée anti-néoplasique
  • Inhibiteurs modérés ou puissants connus du cytochrome P450 3A (CYP3A)
  • Inducteurs connus du CYP3A modérés ou puissants ** Remarque : les patients qui prennent des inducteurs puissants du CYP3A4 doivent arrêter leur utilisation au moins 5 demi-vies avant la première dose du traitement à l'étude

• Administration ou consommation de l'un des éléments suivants dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude :

  • Pamplemousse ou produits à base de pamplemousse
  • Oranges de Séville (y compris marmelade contenant des oranges de Séville)
  • Carambole
• Le patient anticipe l'utilisation de médicaments ou d'aliments interdits pendant sa participation à l'étude

• Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant le cycle 1 jour 1, ou n'aura pas complètement récupéré de la chirurgie, ou a une chirurgie prévue pendant la période où le sujet est censé participer à l'étude ou dans les 2 semaines après la dernière dose d'administration du traitement à l'étude

  * Remarque : Les patients dont les interventions chirurgicales sont planifiées sous anesthésie locale peuvent participer

• Connu ou suspecté de ne pas être en mesure de se conformer au protocole de l'étude ou le patient a une condition pour laquelle, de l'avis de l'investigateur, la participation ne serait pas dans le meilleur intérêt du patient (par exemple, compromettre son bien-être) ou qui pourraient empêcher, limiter ou confondre les évaluations spécifiées dans le protocole
• Femme enceinte ou allaitante ou prévoyant de devenir enceinte pendant son inscription à cette étude ou dans les 3 mois suivant l'arrêt du daratumumab ou du vénétoclax
• Avoir reçu une vaccination avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant l'administration du premier agent à l'étude