Venetoclax, Daratumumab e Desametasone per l'amiloidosi sistemica a catene leggere con traslocazione (11;14) (ALTITUDINE)

Criterio di inclusione:

• Età >= 18 anni

• Diagnosi istopatologica di amiloidosi basata sul rilevamento mediante immunoistochimica (IHC) e microscopia a luce polarizzante di materiale birifrangente verde in campioni di tessuto macchiato di rosso Congo (in un organo diverso dal midollo osseo) o aspetto caratteristico al microscopio elettronico.

  *Considerazioni per popolazioni specifiche in cui si possono incontrare altri tipi di amiloidosi:

  • Per i soggetti di sesso maschile di età pari o superiore a 70 anni che hanno solo un coinvolgimento cardiaco e i pazienti di origine africana (soggetti neri), si raccomanda la tipizzazione spettrometrica di massa dell'amiloide AL in una biopsia tissutale per escludere altri tipi di amiloidosi come l'amiloidosi legata all'età o amiloidosi ereditaria (mutazione ATTR)
• Presenza di t(11;14) sulle plasmacellule del midollo osseo (BMPC) mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH), eseguita presso il laboratorio di citogenetica dell'Università della California di San Francisco (UCSF)
• >= 1 precedente linea di terapia per il trattamento dell'amiloidosi AL sistemica. *Nota: l'induzione con solo trapianto di cellule staminali autologhe è considerata 1 linea di terapia. Il trattamento in monoterapia con steroidi non verrà conteggiato come 1 precedente linea di terapia secondo le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Non è necessario che i pazienti siano progrediti rispetto alla precedente linea di terapia

• Nessun precedente trattamento con anticorpi diretti contro CD38

  * o

  • Se il paziente ha ricevuto in precedenza un trattamento con anticorpi diretti contro il CD38, il paziente ha ottenuto >= risposta parziale (PR) in base ai criteri di consenso dell'amiloidosi e non è progredito durante la terapia con anticorpi diretti contro il CD38
  • Nota: se l'ultimo trattamento precedente del paziente includeva daratumumab e il paziente ha avuto una ricaduta (e non soddisfa i criteri di esclusione come delineato nel criterio di esclusione n. 1) dopo l'interruzione del trattamento, è necessario un periodo di wash-out di 3 mesi dal trattamento con anticorpi CD38. Non è ritenuto necessario alcun periodo di sospensione per DARA quando i pazienti sono già in trattamento basato su DARA e il regime di trattamento deve essere interrotto a causa di una risposta parziale molto buona ematologica (VGPR) o PR (risposta subottimale) o tossicità non correlata a DARA

• Malattia misurabile dell'amiloidosi da catene leggere come definita da almeno UNO dei seguenti criteri:

  • Proteina M sierica >= 0,5 g/dL mediante elettroforesi proteica (elettroforesi proteica sierica di routine e immunofissazione (IFE) eseguita presso un laboratorio locale),
  • Catena leggera libera nel siero >= 40mg/L con un rapporto kappa:lambda anomalo o
  • La differenza tra catene leggere libere coinvolte e non coinvolte (dFLC) >= 20 mg/L
• Uno o più organi colpiti da amiloidosi AL secondo le linee guida di consenso
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,0 × 10^9/L senza supporto del fattore di crescita per 7 giorni (14 giorni se pegfilgrastim) (entro 1 giorno dal ciclo 1, giorno 1 [C1D1])
• Livello di emoglobina >= 8,0 g/dL (>= 5 mmol/L) (entro 1 giorno da C1D1)
• Conta piastrinica >= 100 × 10^9/L senza trasfusione per 14 giorni (entro 1 giorno da C1D1)
• Livello di alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (entro 1 giorno da C1D1)
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 volte l'ULN (entro 1 giorno da C1D1)
• Livello di bilirubina totale = < 3 × ULN ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, nel qual caso bilirubina diretta = < 2 × ULN (entro 1 giorno da C1D1)

• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) >= 20 ml/min/1,73 m^2 (entro 1 giorno da C1D1)

  * Si noti che l'eGFR viene misurato utilizzando l'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)

• I pazienti devono aver completato un'altra terapia sistemica >= 14 giorni o farmaco/vaccino sperimentale >= 28 giorni prima del trattamento, radioterapia focale >= 14 giorni, intervento chirurgico (diverso dalle biopsie) >= 21 giorni prima del trattamento ed eventuali staminali autologhe trapianto di cellule (ASCT) >= 100 giorni prima dell'inizio del trattamento
• I pazienti non devono aver ricevuto farmaci o integratori noti per avere effetti anti-amiloidogeni (come: doxiciclina; curcumina; prednisone; desametasone; epigallocatechina gallato) nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento
• Le donne in età fertile devono impegnarsi ad astenersi continuamente da rapporti sessuali eterosessuali (se questo è lo stile di vita preferito e abituale del soggetto) o ad utilizzare contemporaneamente 2 metodi affidabili di controllo delle nascite. Ciò include una forma altamente efficace di contraccezione (legatura delle tube, dispositivo intrauterino, ormonale [pillola anticoncezionale, iniezioni, cerotti ormonali, anelli vaginali o impianti] o vasectomia del partner) e un ulteriore metodo contraccettivo efficace (lattice maschile o preservativo sintetico, diaframma, o cappuccio cervicale). La contraccezione deve iniziare 4 settimane prima del trattamento e continuare per 30 giorni dopo l'interruzione di venetoclax o 3 mesi dopo l'interruzione di DARA SC, qualunque sia il periodo più lungo. Una contraccezione affidabile è indicata anche in presenza di una storia di infertilità, a meno che non sia dovuta a isterectomia o ovariectomia bilaterale
• Durante lo studio e per 30 giorni dopo l'interruzione di VEN o 3 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di DARA SC, qualunque sia il periodo più lungo, una donna deve accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita
• Un uomo sessualmente attivo con una donna in età fertile e che non ha subito una vasectomia deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera; ad es., preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida o partner con tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida durante e fino a 30 giorni dopo l'interruzione della VEN o 3 mesi dopo l'interruzione di DARA SC, qualunque sia il periodo più lungo. Inoltre, tutti gli uomini non devono donare sperma durante lo studio e per 30 giorni dopo l'interruzione di VEN o 3 mesi dopo l'interruzione di DARA SC, a seconda di quale sia il periodo più lungo

• I pazienti devono avere la documentazione della vaccinazione antinfluenzale annuale e una vaccinazione contro lo pneumococco.

  * Nota: se il paziente deve ricevere 2 dosi di vaccinazione contro lo pneumococco, i pazienti devono avere la documentazione di aver ricevuto una dose di vaccino. Non sono ammessi vaccini vivi attenuati

• Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e disponibilità a firmarlo.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi precedente progressione ematologica alla terapia con anticorpi CD38 (indipendentemente dalla presenza di una risposta) durante il trattamento o entro 90 giorni dall'ultima dose.

  * La progressione ematologica è definita come UNO dei seguenti:

  • Da CR, qualsiasi proteina monoclonale rilevabile o rapporto anormale di catene leggere libere (la concentrazione assoluta delle catene leggere deve raddoppiare)
  • Da PR, aumento del 50% della proteina M sierica a >0,5 g/dl o aumento del 50% della proteina M urinaria a 4200 mg/giorno (deve essere presente un picco visibile)
  • Aumento delle catene leggere libere del 50% fino a >100 mg/l
• Precedente esposizione a venetoclax
• Intolleranza alla terapia con anticorpi anti-CD38, anticorpi monoclonali o ialuronidasi
• Diagnosi precedente o attuale di mieloma multiplo in base ai criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG), inclusa la presenza di malattia ossea litica, plasmocitomi, >= 60% di plasmacellule nel midollo osseo o ipercalcemia
• Amiloidosi AL sistemica da un linfoma
• Qualsiasi forma di amiloidosi non AL, inclusa l'amiloidosi wild type o mutata (ATTR).

• Evidenza di condizioni cardiovascolari significative come specificato di seguito:

  • Troponina I >0,1 ng/ml e peptide natriuretico di tipo B (BNP) >700 pg/ml (stadio cardiaco 3B)
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)
  • Insufficienza cardiaca classificata dalla New York Heart Association (NYHA) IIIB o IV
  • Scompenso cardiaco che, a parere dello sperimentatore, è basato su cardiopatia ischemica (ad es. precedente infarto del miocardio con anamnesi documentata di aumento degli enzimi cardiaci e alterazioni dell'elettrocardiogramma [ECG]) o malattia valvolare non corretta e non principalmente dovuta a cardiomiopatia amiloide AL
  • Ricovero ospedaliero in ospedale per angina instabile o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi prima della prima dose o intervento cardiaco percutaneo con stent recente entro 6 mesi o innesto di bypass coronarico entro 6 mesi
  • Per i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, ricoveri cardiovascolari entro 4 settimane prima della randomizzazione

  • Pazienti con anamnesi di tachicardia ventricolare sostenuta o fibrillazione ventricolare interrotta o con anamnesi di disfunzione del nodo atrioventricolare o senoatriale (SA) per i quali è indicato ma non posizionato un pacemaker/defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD)

    ** Nota: i pazienti che hanno un pacemaker/ICD sono ammessi allo studio

  • Screening dell'ECG a 12 derivazioni che mostra un intervallo QT basale corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) >500 msec

    ** Nota: i pazienti portatori di pacemaker possono essere inclusi indipendentemente dall'intervallo QTc calcolato

  • Pressione arteriosa sistolica in posizione supina 20 mmHg nonostante la gestione medica (ad esempio, midodrina, fludrocortisone) in assenza di deplezione di volume

• Trapianto programmato di cellule staminali

  * Nota: la raccolta di cellule staminali è consentita. La tempistica dovrebbe essere discussa con lo sponsor-ricercatore

• Storia di malignità (diversa dall'amiloidosi AL) entro 3 anni prima della data di arruolamento nello studio

  * Nota: le eccezioni sono carcinomi a cellule squamose e basocellulari della pelle, carcinoma in situ della cervice o della mammella o altra lesione non invasiva che, a giudizio dello sperimentatore, in accordo con il monitor medico dello sponsor, è considerata curata con un minimo rischio di recidiva entro 3 anni)

• Per i pazienti con BPCO nota o sospetta, sono escluse le malattie polmonari croniche ostruttive (BPCO) con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <50% del normale previsto

  *Nota: il test del FEV1 è richiesto solo per i pazienti noti o sospetti di avere BPCO e i pazienti devono essere esclusi se il FEV1 è < 50% del valore normale previsto

• Asma persistente moderato o grave negli ultimi 2 anni, o ha attualmente asma non controllato di qualsiasi classificazione

  * Nota: i pazienti che attualmente hanno asma intermittente controllato o asma lieve persistente controllato possono partecipare

• Il partecipante soddisfa uno dei seguenti criteri:

  • Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

  • Sieropositivo per l'epatite B (definito da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg])

    ** Nota: i pazienti con infezione risolta (ovvero pazienti HBsAg negativi con anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B totale (anti-HBc) con o senza la presenza di anticorpi di superficie dell'epatite B (anti-HBs)) devono essere sottoposti a screening utilizzando misurazione della reazione a catena della polimerasi (PCR) a tempo dei livelli di DNA del virus dell'epatite B (HBV). Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi. Tuttavia, i pazienti con risultati sierologici suggestivi di vaccinazione contro l'HBV (positività anti-HBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di vaccinazione contro l'HBV, non devono essere sottoposti a test per l'HBV DNA mediante PCR e non saranno esclusi.

  • Sieropositivo per l'epatite C (eccetto nel contesto di una risposta virologica sostenuta (SVR), definita come aviremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale)
• Condizione medica o malattia concomitante (ad es. infezione sistemica attiva) che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio o che, a parere dello sperimentatore, costituirebbe un rischio per la partecipazione a questo studio
• Non si è ripreso da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale a

• Trattamento sistemico con uno qualsiasi dei seguenti entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

  • Terapia steroidea ad intento antineoplastico
  • Inibitori noti moderati o forti del citocromo P450 3A (CYP3A).
  • Induttori noti del CYP3A moderati o forti ** Nota: i pazienti che assumono forti induttori del CYP3A4 devono interrompere il loro uso almeno 5 emivite prima della prima dose del trattamento in studio

• Somministrazione o consumo di uno qualsiasi dei seguenti entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

  • Pompelmo o prodotti a base di pompelmo
  • Arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia)
  • Carambola
• Il paziente prevede l'uso di farmaci o alimenti proibiti durante la partecipazione allo studio

• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1, o non si sarà completamente ripreso dall'intervento chirurgico, o ha pianificato un intervento chirurgico durante il periodo in cui si prevede che il soggetto parteciperà allo studio o entro 2 settimane dopo l'ultima dose della somministrazione del trattamento in studio

  * Nota: possono partecipare pazienti con procedure chirurgiche programmate da eseguire in anestesia locale

• Conosciuto o sospettato di non essere in grado di rispettare il protocollo dello studio o il paziente ha una condizione per la quale, a parere dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del paziente (ad esempio, comprometterne il benessere) o che potrebbero impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo
• Donna in gravidanza o allattamento o che sta pianificando una gravidanza durante l'arruolamento in questo studio o entro 3 mesi dall'interruzione di daratumumab o venetoclax
• - Aver ricevuto la vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima somministrazione dell'agente in studio