Venetoklaksi, daratumumabi ja deksametasoni systeemiseen kevytketjuamyloidoosiin translokaatiolla (11;14) (ALTITUDE)

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä >= 18 vuotta

• Amyloidoosin histopatologinen diagnoosi, joka perustuu vihreän kaksoisheijastavan materiaalin havaitsemiseen immunohistokemialla (IHC) ja polarisoivalla valomikroskopialla Kongon punaiseksi värjätyistä kudosnäytteistä (muussa elimessä kuin luuytimessä) tai ominaiseen elektronimikroskopiaan.

  *Huomiot tietyille populaatioille, joissa voi kohdata muun tyyppistä amyloidoosia:

  • 70-vuotiaille tai sitä vanhemmille miespuolisille koehenkilöille, joilla on vain sydänkohtaus, ja afrikkalaissyntyisiä potilaita (mustat henkilöt), suositellaan AL-amyloidin massaspektrometriaa kudosbiopsiassa muiden amyloidoosityyppien, kuten ikään liittyvän amyloidoosin, poissulkemiseksi. tai perinnöllinen amyloidoosi (ATTR-mutaatio)
• t(11;14):n esiintyminen luuytimen plasmasoluissa (BMPC) fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla (FISH), suoritettu Kalifornian yliopiston San Franciscon (UCSF) sytogenetiikkalaboratoriossa
• >= 1 aikaisempi hoitolinja systeemisen AL-amyloidoosin hoitoon. *Huomautus: Induktio vain autologisella kantasolusiirrolla katsotaan yhdeksi hoitolinjaksi. Steroidimonoterapiahoitoa ei lasketa yhdeksi aikaisemmaksi hoitolinjaksi National Comprehensive Cancer Networkin (NCCN) ohjeiden mukaisesti. Potilaiden ei tarvitse olla edenneet aikaisemmasta hoitolinjasta

• Ei aikaisempaa CD38-ohjattua vasta-ainehoitoa

  * tai

  • Jos potilas sai aiemmin CD38-ohjattua vasta-ainehoitoa, potilas saavutti >= osittaisen vasteen (PR) amyloidoosikonsensuskriteerien mukaan eikä edennyt CD38-ohjatun vasta-ainehoidon aikana
  • Huomautus: Jos potilaan viimeinen aikaisempi hoito sisälsi daratumumabia ja potilas uusiutui (eikä täytä poissulkemiskriteerissä 1 kuvattuja poissulkemiskriteereitä) hoidon lopettamisen jälkeen, CD38-vasta-ainehoidosta vaaditaan 3 kuukauden pesu. DARA:n poistumisjaksoa ei pidetä tarpeellisena, jos potilaat ovat jo DARA-pohjaisessa hoidossa ja hoito-ohjelma on lopetettava hematologisen erittäin hyvän osittaisen vasteen (VGPR) tai PR (suboptimaalisen vasteen) tai ei-DARAan liittyvän toksisuuden vuoksi.

• Mitattavissa oleva kevytketjun amyloidoosisairaus, joka määritellään vähintään JOKALLA seuraavista:

  • Seerumin M-proteiini >= 0,5 g/dl proteiinielektroforeesilla (rutiininen seerumiproteiinielektroforeesi ja immunofiksaatio (IFE) paikallisessa laboratoriossa),
  • Seerumivapaa kevytketju >= 40 mg/l epänormaalilla kappa:lambda-suhteella tai
  • Ero mukana olevien ja osallistumattomien vapaiden kevytketjujen välillä (dFLC) >= 20 mg/l
• Yksi tai useampi elin, johon AL-amyloidoosi vaikuttaa konsensusohjeiden mukaan
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1,0 × 10^9/l ilman kasvutekijätukea 7 päivän ajan (14 päivää, jos pegfilgrastiimi) (1 päivän sisällä syklistä 1, päivä 1 [C1D1])
• Hemoglobiinitaso >= 8,0 g/dl (>= 5 mmol/L) (1 päivän sisällä C1D1:stä)
• Verihiutalemäärä >= 100 × 10^9/l ilman verensiirtoa 14 päivän ajan (1 päivän sisällä C1D1:stä)
• Alaniiniaminotransferaasitaso (ALT) = < 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) (1 päivän sisällä C1D1:stä)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 2,5 kertaa ULN (1 päivän sisällä C1D1:stä)
• Kokonaisbilirubiinitaso = < 3 × ULN paitsi potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä, jolloin suora bilirubiini = < 2 × ULN (1 päivän sisällä C1D1:stä)

• Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) >= 20 ml/min/1,73 m^2 (1 päivän sisällä C1D1:stä)

  * Huomaa, että eGFR mitataan käyttämällä Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) -yhtälöä

• Potilaalla on oltava muu systeeminen hoito >= 14 päivää tai tutkimuslääke/rokote >= 28 päivää ennen hoitoa, fokaalinen sädehoito >= 14 päivää, leikkaus (muu kuin biopsiat) >= 21 päivää ennen hoitoa ja mahdollinen autologinen varsi solusiirto (ASCT) >= 100 päivää ennen hoidon aloittamista
• Potilaat eivät saa olla saaneet mitään lääkkeitä tai lisäravinteita, joilla on tiedetty olevan antiamyloidogeeninen vaikutus (kuten: doksisykliini; kurkumiini; prednisoni; deksametasoni; epigallokatekiinigallaatti) 14 päivän aikana ennen hoidon aloittamista.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten on sitouduttava joko pidättymään jatkuvasti heteroseksuaalisesta yhdynnästä (jos tämä on koehenkilön suosima ja tavallinen elämäntapa) tai käyttämään kahta luotettavaa ehkäisymenetelmää samanaikaisesti. Tämä sisältää yhden erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän (munasoluligaatio, kohdunsisäinen laite, hormonaalinen [ehkäisypillerit, injektiot, hormonaaliset laastarit, emättimen renkaat tai implantit] tai kumppanin vasektomia) ja yhden tehokkaan muun ehkäisymenetelmän (miesten lateksi tai synteettinen kondomi, pallea, tai kohdunkaulan korkki). Ehkäisy on aloitettava 4 viikkoa ennen hoitoa ja sitä on jatkettava 30 päivää venetoklax-hoidon lopettamisen jälkeen tai 3 kuukautta DARA SC -hoidon lopettamisen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi. Luotettava ehkäisy on tarkoitettu myös silloin, kun on ollut lapsettomuutta, ellei se johdu kohdun tai molemminpuolisen munasarjan poistoleikkauksesta
• Tutkimuksen aikana ja 30 päivää VEN-hoidon lopettamisen jälkeen tai 3 kuukautta viimeisen DARA SC -annoksen saamisen jälkeen, sen mukaan kumpi on pidempi, naisen on suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja (munasoluja, munasoluja) avusteiseen lisääntymiseen.
• Miehen, joka on seksuaalisesti aktiivinen hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa ja jolle ei ole tehty vasektomiaa, on suostuttava ehkäisymenetelmän käyttöön; esim. joko kondomi, jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/peräpuikkoa tai kumppani, jossa on okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/peräpuikkoa VEN-hoidon aikana ja 30 päivään sen jälkeen. 3 kuukautta DARA SC:n lopettamisen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi. Miehet eivät myöskään saa luovuttaa siittiöitä tutkimuksen aikana ja 30 päivään VEN-hoidon lopettamisen jälkeen tai 3 kuukauteen DARA SC -hoidon lopettamisen jälkeen sen mukaan kumpi on pidempi.

• Potilaalla on oltava asiakirjat vuosittaisesta influenssarokotuksesta ja pneumokokkirokotuksesta.

  * Huomautus: Jos potilaalle on määrä antaa 2 pneumokokki-rokotusta, potilailla on oltava asiakirjat yhden rokoteannoksen saamisesta. Elävät heikennetyt rokotteet eivät ole sallittuja

• Kyky ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja halukkuus allekirjoittaa se.

Poissulkemiskriteerit:

• Mikä tahansa aikaisempi hematologinen eteneminen CD38-vasta-ainehoitoon (riippumatta vasteesta) hoidon aikana tai 90 päivän sisällä viimeisestä annoksesta.

  * Hematologinen eteneminen määritellään joksikin seuraavista:

  • CR:stä mikä tahansa havaittavissa oleva monoklonaalinen proteiini tai epänormaali vapaan kevytketjun suhde (kevyiden ketjujen absoluuttisen pitoisuuden on kaksinkertaistettava)
  • PR:sta seerumin M-proteiinin 50 % nousu > 0,5 g/dl tai virtsan M-proteiinin 50 % nousu 4200 mg:aan/vrk (näkyvä huippu on oltava läsnä)
  • Vapaan kevytketjun lisäys 50 % -> 100 mg/l
• Aiempi altistuminen venetoklaxille
• Suvaitsemattomuus anti-CD38-vasta-ainehoidolle, monoklonaalisille vasta-aineille tai hyaluronidaasille
• Aiempi tai nykyinen multippelin myelooman diagnoosi kansainvälisen myeloomatyöryhmän (IMWG) kriteereillä, mukaan lukien lyyttinen luusairaus, plasmasytoomat, >= 60 % plasmasoluja luuytimessä tai hyperkalsemia
• Systeeminen AL-amyloidoosi lymfoomasta
• Mikä tahansa ei-AL-amyloidoosin muoto, mukaan lukien villityypin tai mutatoitunut (ATTR) amyloidoosi

• Todisteet merkittävistä sydän- ja verisuonisairauksista, kuten alla on määritelty:

  • Troponiini I >0,1 ng/ml ja B-tyypin natriureettinen peptidi (BNP) >700 pg/ml (sydänvaihe 3B)
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF)
  • New York Heart Associationin (NYHA) luokitus IIIB tai IV sydämen vajaatoiminta
  • Sydämen vajaatoiminta, joka tutkijan mielestä perustuu iskeemiseen sydänsairauteen (esim. aiempi sydäninfarkti, jossa on dokumentoitu sydänentsyymiarvojen nousu ja EKG [EKG] muutokset) tai korjaamaton läppäsairaus, joka ei johdu ensisijaisesti AL-amyloidikardiomyopatiasta
  • Sairaalahoitoon epästabiilin angina pectoris tai sydäninfarkti viimeisten 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä annosta tai perkutaaninen sydäninterventio, jossa on äskettäin tehty stentti 6 kuukauden sisällä tai sepelvaltimon ohitusleikkaus 6 kuukauden sisällä
  • Potilaille, joilla on kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, sydän- ja verisuonisairauksiin liittyvät sairaalahoidot 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista

  • Potilaat, joilla on ollut pitkäkestoista kammiotakykardiaa tai keskeytynyttä kammiovärinää tai joilla on ollut eteissolmukkeen tai sinoatriaalisen (SA) solmukkeen toimintahäiriö, jolle sydämentahdistin/implantoitava kardioverteri-defibrillaattori (ICD) on aiheellinen, mutta ei

    ** Huomautus: Potilaat, joilla on sydämentahdistin/ICD, ovat sallittuja tutkimuksessa

  • Seulonta 12-kytkentäinen EKG, joka näyttää lähtötason QT-ajan Friderician kaavalla korjattuna (QTcF) >500 msek

    ** Huomautus: Potilaat, joilla on sydämentahdistin, voidaan ottaa mukaan lasketusta QTc-ajasta riippumatta

  • makuuasennossa systolinen verenpaine 20 mmHg lääkehoidosta (esim. midodriini, fludrokortisonit) huolimatta tilavuusvajeen puuttuessa

• Suunniteltu kantasolusiirto

  * Huomautus: Kantasolujen kerääminen on sallittua. Ajankohdasta tulee keskustella sponsori-tutkijan kanssa

• Pahanlaatuinen kasvain (muu kuin AL-amyloidoosi) 3 vuoden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumispäivää

  * Huomautus: Poikkeuksia ovat ihon levyepiteeli- ja tyvisolukarsinoomat, kohdunkaulan tai rinnan karsinooma in situ tai muu ei-invasiivinen leesio, jonka katsotaan tutkijan mukaan parantuneen mahdollisimman vähän. uusiutumisen riski 3 vuoden sisällä)

• Potilailta, joilla tiedetään tai epäillään keuhkoahtaumatautia, on suljettu pois krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), jonka uloshengitystilavuus on 1 sekunnissa (FEV1) < 50 % ennustetusta normaalista.

  *Huomautus: FEV1-testaus vaaditaan vain potilailta, joilla tiedetään tai epäillään olevan COPD, ja potilaat on suljettava pois, jos FEV1 on < 50 % ennustetusta normaalista

• Keskivaikea tai vaikea jatkuva astma viimeisen 2 vuoden aikana tai jolla on tällä hetkellä hallitsematon astma, jolla on jokin luokitus

  * Huomautus: Potilaat, joilla on tällä hetkellä hallinnassa oleva ajoittainen astma tai hallinnassa oleva lievä jatkuva astma, voivat osallistua

• Osallistuja täyttää yhden seuraavista kriteereistä:

  • Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) historia

  • Seropositiivinen hepatiitti B:lle (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeenin [HBsAg] positiivisen testin perusteella)

    ** Huomautus: Potilaat, joilla on parantunut infektio (eli potilaat, jotka ovat HBsAg-negatiivisia ja joilla on vasta-aineita hepatiitti B:n kokonaisydinantigeenille (anti-HBc) hepatiitti B:n pintavasta-aineen (anti-HBs) kanssa tai ilman sitä) on seulottava käyttämällä oikeaa - Hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA-tasojen mittaus aikapolymeraasiketjureaktion (PCR) avulla. Ne, jotka ovat PCR-positiivisia, suljetaan pois. Potilaiden, joilla on serologisia löydöksiä, jotka viittaavat HBV-rokotteeseen (anti-HBs-positiivisuus ainoana serologisena merkkiaineena) JA HBV-rokotteen tunnettu historia, ei kuitenkaan tarvitse testata HBV-DNA:ta PCR:llä, eikä heitä suljeta pois.

  • Seropositiivinen hepatiitti C:lle (paitsi jatkuva virologinen vaste (SVR), joka määritellään aviremiaksi vähintään 12 viikkoa antiviraalisen hoidon päättymisen jälkeen)
• Samanaikainen lääketieteellinen tila tai sairaus (esim. aktiivinen systeeminen infektio), joka todennäköisesti häiritsee tutkimusmenetelmiä tai tuloksia tai joka tutkijan mielestä muodostaisi vaaran osallistumiselle tähän tutkimukseen
• Ei ole toipunut aiemmasta syövän vastaisesta hoidosta johtuvista haittatapahtumista

• Systeeminen hoito jollakin seuraavista 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:

  • Steroidihoito antineoplastiseen tarkoitukseen
  • Tunnetut kohtalaiset tai voimakkaat sytokromi P450 3A:n (CYP3A) estäjät
  • Tunnetut kohtalaiset tai voimakkaat CYP3A-induktorit ** Huomautus: Potilaiden, jotka käyttävät vahvoja CYP3A4-induktoreita, on lopetettava niiden käyttö vähintään 5 puoliintumisaikaa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

• Minkä tahansa seuraavista antaminen tai nauttiminen 3 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:

  • Greippi tai greippituotteet
  • Sevillan appelsiinit (mukaan lukien marmeladi, joka sisältää Sevillan appelsiineja)
  • Tähtihedelmä
• Potilas ennakoi kiellettyjen lääkkeiden tai elintarvikkeiden käyttöä tutkimukseen osallistumisen aikana

• Suuri leikkaus 2 viikon sisällä ennen sykliä 1 Päivä 1, tai hän ei ole täysin toipunut leikkauksesta, tai jos leikkausta suunnitellaan sinä aikana, jona koehenkilön odotetaan osallistuvan tutkimukseen tai 2 viikon sisällä viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen

  * Huomautus: Potilaat, joille on suunniteltu leikkaustoimenpiteitä paikallispuudutuksessa, voivat osallistua

• Tiedetään tai epäillään, ettei hän pysty noudattamaan tutkimussuunnitelmaa tai potilaalla on jokin sairaus, johon osallistuminen ei tutkijan näkemyksen mukaan olisi potilaan edun mukaista (esim. vaarantaisi hänen hyvinvointinsa) tai jotka voivat estää, rajoittaa tai hämmentää protokollan määrittämiä arviointeja
• Nainen, joka on raskaana tai imettää tai suunnittelee raskautta tähän tutkimukseen osallistumisen aikana tai 3 kuukauden sisällä daratumumabin tai venetoklaxin käytön lopettamisesta
• He ovat saaneet rokotuksen elävillä heikennetyillä rokotteilla 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimusaineen antamisesta