Venetoclax, Daratumumab a Dexamethason pro systémovou amyloidózu s lehkým řetězcem s translokací (11;14) (NADMOŘSKÁ VÝŠKA)

Kritéria pro zařazení:

• Věk >= 18 let

• Histopatologická diagnostika amyloidózy na základě detekce imunohistochemií (IHC) a mikroskopie v polarizačním světle zeleného dvojlomného materiálu ve vzorcích tkání barvených Kongo červení (v jiném orgánu než kostní dřeně) nebo charakteristickém vzhledu elektronové mikroskopie.

  *Úvahy pro specifické populace, kde se lze setkat s jinými typy amyloidózy:

  • Mužům ve věku 70 let nebo starším, kteří mají pouze postižení srdce, a pacientům afrického původu (černoši) se doporučuje hmotnostní spektrometrie typizace AL amyloidu v biopsii tkáně, aby se vyloučily jiné typy amyloidózy, jako je amyloidóza související s věkem nebo hereditární amyloidóza (ATTR mutace)
• Přítomnost t(11;14) na plazmatických buňkách kostní dřeně (BMPC) pomocí fluorescenční in-situ hybridizace (FISH), provedené v cytogenetické laboratoři University of California San Francisco (UCSF)
• >= 1 předchozí linie terapie pro léčbu systémové AL amyloidózy. *Poznámka: Indukce pouze autologní transplantací kmenových buněk je považována za 1 linii terapie. Léčba steroidy v monoterapii nebude počítána jako 1 předchozí linie terapie podle pokynů National Comprehensive Cancer Network (NCCN). U pacientů se nevyžaduje, aby progredovali z předchozí linie terapie

• Žádná předchozí léčba protilátkou zaměřenou na CD38

  *nebo

  • Pokud pacient dříve dostával léčbu protilátkou zaměřenou na CD38, pacient dosáhl >= částečné odpovědi (PR) podle konsenzuálních kritérií pro amyloidózu a během léčby protilátkou zaměřenou na CD38 neprogredoval
  • Poznámka: Pokud poslední předchozí léčba pacienta zahrnovala daratumumab a pacient po ukončení léčby recidivoval (a nesplňuje vylučovací kritéria uvedená ve vylučovacím kritériu č. 1), je vyžadováno 3měsíční vymývání z léčby protilátkami proti CD38. Žádné vymývací období pro DARA se nepovažuje za nutné, pokud pacienti již užívají léčbu založenou na DARA a léčebný režim je třeba zastavit kvůli hematologické velmi dobré částečné odpovědi (VGPR) nebo PR (suboptimální odpověď) nebo toxicitě nesouvisející s DARA

• Měřitelné onemocnění amyloidózy s lehkým řetězcem definované alespoň JEDNOU z následujících podmínek:

  • Sérový M-protein >= 0,5 g/dl pomocí proteinové elektroforézy (rutinní elektroforéza sérových proteinů a imunofixace (IFE) prováděná v místní laboratoři),
  • Volný lehký řetězec v séru >= 40 mg/l s abnormálním poměrem kappa:lambda nebo
  • Rozdíl mezi zapojenými a nezúčastněnými volnými lehkými řetězci (dFLC) >= 20 mg/l
• Jeden nebo více orgánů postižených AL amyloidózou podle konsenzuálních pokynů
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Absolutní počet neutrofilů >= 1,0 × 10^9/l bez podpory růstovým faktorem po dobu 7 dnů (14 dnů v případě pegfilgrastimu) (do 1 dne cyklu 1, dne 1 [C1D1])
• Hladina hemoglobinu >= 8,0 g/dl (>= 5 mmol/L) (do 1 dne od C1D1)
• Počet krevních destiček >= 100 × 10^9/l bez transfuze po dobu 14 dnů (do 1 dne C1D1)
• Hladina alaninaminotransferázy (ALT) =< 2,5násobek horní hranice normálu (ULN) (do 1 dne C1D1)
• Aspartátaminotransferáza (AST) = < 2,5násobek ULN (do 1 dne od C1D1)
• Celková hladina bilirubinu =< 3 × ULN s výjimkou subjektů s Gilbertovým syndromem, v tomto případě přímý bilirubin = < 2 × ULN (do 1 dne od C1D1)

• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) >= 20 ml/min/1,73 m^2 (do 1 dne od C1D1)

  * Mějte prosím na paměti, že eGFR se měří pomocí rovnice spolupráce při epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI)

• Pacienti musí mít dokončenou jinou systémovou léčbu >= 14 dní nebo testovaný lék/vakcínu >= 28 dní před léčbou, fokální radiační terapii >= 14 dnů, chirurgický zákrok (jiný než biopsie) >= 21 dnů před léčbou a jakýkoli autologní kmen buněčný transplantát (ASCT) >= 100 dní před zahájením léčby
• Pacienti nesmějí během 14 dnů před zahájením léčby dostávat žádné léky nebo doplňky, o kterých je známo, že mají nějaký antiamyloidogenní účinek (jako jsou: doxycyklin; kurkumin; prednison; dexamethason; epigalokatechin galát).
• Ženy ve fertilním věku se musí zavázat, že se buď budou nepřetržitě zdržovat heterosexuálního pohlavního styku (pokud je to preferovaný a obvyklý způsob života subjektu), nebo budou používat 2 metody spolehlivé antikoncepce současně. Patří sem jedna vysoce účinná forma antikoncepce (podvázání vejcovodů, nitroděložní tělísko, hormonální [antikoncepční pilulky, injekce, hormonální náplasti, vaginální kroužky či implantáty] nebo partnerská vasektomie) a jedna další účinná antikoncepční metoda (mužský latexový nebo syntetický kondom, bránice, nebo cervikální čepice). Antikoncepce musí začít 4 týdny před léčbou a pokračovat po dobu 30 dnů po vysazení venetoklaxu nebo 3 měsíce po vysazení DARA SC, podle toho, co je delší. Spolehlivá antikoncepce je indikována i tam, kde se v anamnéze vyskytla neplodnost, pokud nebyla způsobena hysterektomií nebo bilaterální ooforektomií.
• Během studie a po dobu 30 dnů po ukončení VEN nebo 3 měsíce po podání poslední dávky DARA SC, podle toho, která doba je delší, musí žena souhlasit s nedarováním vajíček (vajíček, oocytů) pro účely asistované reprodukce.
• Muž, který je sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku a neprodělal vasektomii, musí souhlasit s použitím bariérové ​​metody antikoncepce; např. buď kondom se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem nebo partner s okluzivním kloboučkem (bránice nebo cervikální/klenbové kloboučky) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem během a do 30 dnů po vysazení VEN nebo 3 měsíce po vysazení DARA SC, podle toho, co je déle. Všichni muži také nesmí darovat sperma během studie a po dobu 30 dnů po ukončení léčby VEN nebo 3 měsíce po ukončení léčby DARA SC, podle toho, která doba je delší

• Pacienti musí mít doklad o každoročním očkování proti chřipce a očkování proti pneumokokům.

  * Poznámka: Pokud má pacient podat 2 dávky očkování proti pneumokokům, musí mít pacienti dokumentaci o podání jedné dávky vakcíny. Živé atenuované vakcíny nejsou povoleny

• Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota jej podepsat.

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli předchozí hematologická progrese k léčbě protilátkou CD38 (bez ohledu na přítomnost odpovědi) během léčby nebo do 90 dnů od poslední dávky.

  * Hematologická progrese je definována jako jedna z následujících:

  • Z CR, jakýkoli detekovatelný monoklonální protein nebo abnormální poměr volných lehkých řetězců (absolutní koncentrace lehkých řetězců se musí zdvojnásobit)
  • Z PR 50% zvýšení sérového M proteinu na >0,5 g/dl nebo 50% zvýšení M proteinu v moči na 4200 mg/den (musí být přítomen viditelný vrchol)
  • Zvýšení volného lehkého řetězce o 50 % na >100 mg/l
• Před expozicí venetoklaxu
• Nesnášenlivost anti-CD38 protilátkové terapie, monoklonálních protilátek nebo hyaluronidázy
• Předchozí nebo současná diagnóza mnohočetného myelomu podle kritérií International Myeloma Working Group (IMWG), včetně přítomnosti lytického kostního onemocnění, plazmocytomů, >= 60 % plazmatických buněk v kostní dřeni nebo hyperkalcémie
• Systémová AL amyloidóza z lymfomu
• Jakákoli forma non-AL amyloidózy, včetně divokého typu nebo mutované (ATTR) amyloidózy

• Důkazy o významných kardiovaskulárních stavech, jak je uvedeno níže:

  • Troponin I >0,1 ng/ml a natriuretický peptid typu B (BNP) >700 pg/ml (kardiální stadium 3B)
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF)
  • Srdeční selhání klasifikace IIIB nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
  • Srdeční selhání, které je podle názoru zkoušejícího na podkladě ischemické choroby srdeční (např. předchozí infarkt myokardu s dokumentovanou anamnézou elevace srdečních enzymů a změn na elektrokardiogramu [EKG] nebo nekorigované onemocnění chlopní, které není primárně způsobeno AL amyloidní kardiomyopatií
  • Hospitalizace v nemocnici pro nestabilní anginu pectoris nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíců před první dávkou nebo perkutánní srdeční intervence s nedávným stentem během 6 měsíců nebo aortokoronární bypass během 6 měsíců
  • U pacientů s městnavým srdečním selháním hospitalizace související s kardiovaskulárním systémem během 4 týdnů před randomizací

  • Pacienti s anamnézou setrvalé ventrikulární tachykardie nebo přerušené ventrikulární fibrilace nebo s anamnézou atrioventrikulární nodální nebo sinoatriální (SA) uzlové dysfunkce, pro kterou je indikován kardiostimulátor/implantovatelný kardioverter-defibrilátor (ICD), ale není umístěn

    ** Poznámka: Studie je povolena pacientům, kteří mají kardiostimulátor/ICD

  • Screeningové 12svodové EKG ukazující základní interval QT korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) >500 ms

    ** Poznámka: Pacienti s kardiostimulátorem mohou být zahrnuti bez ohledu na vypočítaný interval QTc

  • Systolický krevní tlak vleže 20 mmHg navzdory medikamentózní léčbě (např. midodrin, fludrokortizony) bez deplece objemu

• Plánovaná transplantace kmenových buněk

  * Poznámka: Odběr kmenových buněk je povolen. Načasování by mělo být projednáno se sponzorem-zkoušejícím

• Anamnéza malignity (jiné než AL amyloidóza) během 3 let před datem zařazení do studie

  * Poznámka: Výjimkou jsou spinocelulární a bazaliomy kůže, karcinom in situ děložního čípku nebo prsu nebo jiná neinvazivní léze, která je podle názoru zkoušejícího se souhlasem lékaře zadavatele považována za vyléčená s minimální riziko opakování do 3 let)

• U pacientů se známou nebo suspektní CHOPN je vyloučena chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) < 50 % předpokládaného normálu

  *Poznámka: Testování FEV1 je vyžadováno pouze u pacientů, o kterých je známo, že mají CHOPN nebo u nichž je podezření na CHOPN, a pacienti musí být vyloučeni, pokud je FEV1 < 50 % předpokládané normální hodnoty

• Středně těžké nebo těžké perzistující astma během posledních 2 let nebo v současnosti má nekontrolované astma jakékoli klasifikace

  * Poznámka: Zúčastnit se mohou pacienti, kteří mají v současnosti kontrolované intermitentní astma nebo kontrolované mírné perzistující astma

• Účastník splňuje jedno z následujících kritérií:

  • Známá historie viru lidské imunodeficience (HIV)

  • Séropozitivní na hepatitidu B (definovaná pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg])

    ** Poznámka: Pacienti s vyřešenou infekcí (tj. pacienti, kteří jsou HBsAg negativní s protilátkami proti celkovému jádrovému antigenu hepatitidy B (anti-HBc) s přítomností nebo bez přítomnosti povrchových protilátek proti hepatitidě B (anti-HBs)) musí být vyšetřeni pomocí skutečné - měření hladin DNA viru hepatitidy B (HBV) v čase polymerázové řetězové reakce (PCR). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni. Nicméně pacienti se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HBV (pozitivita anti-HBs jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou očkování proti HBV nemusí být testováni na HBV DNA pomocí PCR a nebudou vyloučeni.

  • Séropozitivní na hepatitidu C (s výjimkou setrvalé virologické odpovědi (SVR), definované jako avirémie alespoň 12 týdnů po dokončení antivirové terapie)
• Souběžný zdravotní stav nebo onemocnění (např. aktivní systémová infekce), které pravděpodobně interferují s postupy nebo výsledky studie nebo které by podle názoru zkoušejícího představovaly riziko pro účast v této studii
• Nezotavil se z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové léčby

• Systémová léčba kterýmkoli z následujících léků během 7 dnů před první dávkou studovaného léku:

  • Steroidní terapie pro antineoplastický záměr
  • Známé středně silné nebo silné inhibitory cytochromu P450 3A (CYP3A).
  • Známé středně silné nebo silné induktory CYP3A ** Poznámka: Pacienti, kteří užívají silné induktory CYP3A4, musí přerušit užívání alespoň 5 poločasů před první dávkou studijní léčby

• Podávání nebo konzumace některého z následujících léků během 3 dnů před první dávkou studovaného léku:

  • Grapefruit nebo výrobky z grapefruitu
  • Sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče)
  • Hvězdné ovoce
• Pacient očekává použití zakázaných léků nebo potravin během účasti ve studii

• velký chirurgický zákrok během 2 týdnů před cyklem 1, den 1, nebo se plně nezotaví z chirurgického zákroku nebo má chirurgický zákrok naplánovaný během doby, kdy se očekává, že se subjekt zúčastní studie, nebo do 2 týdnů po podání poslední dávky studijní léčby

  * Poznámka: Zúčastnit se mohou pacienti s plánovanými chirurgickými zákroky, které mají být provedeny v lokální anestezii

• Je známo nebo existuje podezření, že není schopen dodržet protokol studie, nebo má pacient jakýkoli stav, pro který by podle názoru zkoušejícího nebyla účast v nejlepším zájmu pacienta (např. ohrožovat jeho pohodu) nebo které by mohly zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení
• Žena, která je těhotná nebo kojí nebo plánuje otěhotnět během zařazení do této studie nebo do 3 měsíců po ukončení léčby daratumumabem nebo venetoklaxem
• být vakcinován živými atenuovanými vakcínami do 4 týdnů od prvního podání studijní látky