Venetoclax, Daratumumabe e Dexametasona para Amiloidose Sistêmica de Cadeia Leve com Translocação (11;14) (ALTITUDE)

Critério de inclusão:

• Idade >= 18 anos

• Diagnóstico histopatológico de amiloidose com base na detecção por imuno-histoquímica (IHC) e microscopia de luz polarizada de material verde birrefringente em amostras de tecido coradas com vermelho Congo (em um órgão que não seja a medula óssea) ou aparência característica de microscopia eletrônica.

  *Considerações para populações específicas onde outros tipos de amiloidose podem ser encontrados:

  • Para indivíduos do sexo masculino com 70 anos de idade ou mais que tenham apenas envolvimento cardíaco e pacientes de ascendência africana (sujeitos negros), a tipagem por espectrometria de massa de amiloide AL em uma biópsia de tecido é recomendada para descartar outros tipos de amiloidose, como amiloidose relacionada à idade ou amiloidose hereditária (mutação ATTR)
• Presença de t(11;14) em células plasmáticas da medula óssea (BMPC) por hibridização in situ fluorescente (FISH), realizada no laboratório de citogenética da University of California San Francisco (UCSF)
• >= 1 linha anterior de terapia para o tratamento de amiloidose AL sistêmica. *Observação: A indução apenas com transplante autólogo de células-tronco é considerada 1 linha de terapia. O tratamento de monoterapia com esteroides não será contado como 1 linha anterior de terapia de acordo com as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Os pacientes não precisam ter progredido da linha anterior de terapia

• Nenhum tratamento prévio de anticorpo direcionado a CD38

  * ou

  • Se o paciente recebeu anteriormente tratamento com anticorpo direcionado para CD38, o paciente alcançou >= resposta parcial (RP) pelos critérios de consenso de amiloidose e não progrediu durante a terapia com anticorpo direcionado para CD38
  • Observação: Se o último tratamento anterior do paciente incluiu daratumumabe e o paciente teve uma recaída (e não atende aos critérios de exclusão descritos no critério de exclusão nº 1) após a interrupção do tratamento, é necessária uma lavagem de 3 meses do tratamento com anticorpo CD38. Nenhum período de washout para DARA é considerado necessário quando os pacientes já estão em tratamento baseado em DARA e o regime de tratamento precisa ser interrompido devido a uma resposta parcial hematológica muito boa (VGPR) ou PR (resposta subótima) ou toxicidade não relacionada a DARA

• Doença mensurável de amiloidose de cadeia leve, definida por pelo menos UM dos seguintes:

  • Proteína M sérica >= 0,5 g/dL por eletroforese de proteínas (eletroforese de proteínas séricas de rotina e imunofixação (IFE) realizada em um laboratório local),
  • Cadeia leve livre sérica >= 40mg/L com relação kappa:lambda anormal ou
  • A diferença entre cadeias leves livres envolvidas e não envolvidas (dFLC) >= 20 mg/L
• Um ou mais órgãos afetados pela amiloidose AL de acordo com as diretrizes de consenso
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,0 × 10^9/L sem suporte de fator de crescimento por 7 dias (14 dias se pegfilgrastim) (dentro de 1 dia do ciclo 1, dia 1 [C1D1])
• Nível de hemoglobina >= 8,0 g/dL (>= 5 mmol/L) (dentro de 1 dia de C1D1)
• Contagem de plaquetas >= 100 × 10^9/L sem transfusão por 14 dias (dentro de 1 dia de C1D1)
• Nível de alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN) (dentro de 1 dia de C1D1)
• Aspartato aminotransferase (AST) = < 2,5 vezes o LSN (dentro de 1 dia de C1D1)
• Nível de bilirrubina total =< 3 × LSN, exceto para indivíduos com síndrome de Gilbert, caso em que bilirrubina direta =< 2 × LSN (dentro de 1 dia de C1D1)

• Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) >= 20 mL/min/1,73 m^2 (dentro de 1 dia de C1D1)

  * Observe que a eGFR é medida usando a equação da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI)

• Os pacientes devem ter concluído outra terapia sistêmica >= 14 dias ou medicamento/vacina em investigação >= 28 dias antes do tratamento, radioterapia focal >= 14 dias, cirurgia (exceto biópsias) >= 21 dias antes do tratamento e qualquer haste autóloga transplante de células (ASCT) >= 100 dias antes do início do tratamento
• Os pacientes não devem ter recebido nenhum medicamento ou suplemento conhecido por ter algum efeito antiamiloidogênico (como: doxiciclina; curcumina; prednisona; dexametasona; galato de epigalocatequina) nos 14 dias anteriores ao início do tratamento
• As mulheres com potencial para engravidar devem se comprometer a abster-se continuamente de relações sexuais heterossexuais (se este for o estilo de vida preferido e usual do sujeito) ou a usar 2 métodos de controle de natalidade confiáveis ​​simultaneamente. Isso inclui uma forma altamente eficaz de contracepção (laqueadura tubária, dispositivo intrauterino, hormonal [pílulas anticoncepcionais, injeções, adesivos hormonais, anéis vaginais ou implantes] ou vasectomia da parceira) e um método contraceptivo eficaz adicional (látex masculino ou preservativo sintético, diafragma, ou capuz cervical). A contracepção deve começar 4 semanas antes do tratamento e continuar por 30 dias após a descontinuação de venetoclax ou 3 meses após a descontinuação de DARA SC, o que for mais longo. Contracepção confiável é indicada mesmo em casos de história de infertilidade, a menos que devido a histerectomia ou ooforectomia bilateral
• Durante o estudo e por 30 dias após a interrupção da VEN ou 3 meses após receber a última dose de DARA SC, o que for mais longo, a mulher deve concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução assistida
• Um homem sexualmente ativo com uma mulher em idade fértil e que não tenha feito vasectomia deve concordar em usar um método anticoncepcional de barreira; por exemplo, preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida ou parceiro com capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida durante e até 30 dias após a descontinuação de VEN ou 3 meses após a descontinuação de DARA SC, o que for mais longo. Todos os homens também não devem doar esperma durante o estudo e por 30 dias após a descontinuação de VEN ou 3 meses após a descontinuação de DARA SC, o que for mais longo

• Os pacientes devem ter documentação de vacinação contra gripe anual e vacinação contra pneumococo.

  * Nota: Se o paciente for receber 2 doses de vacinação contra pneumococo, os pacientes devem ter documentação de ter recebido uma dose de vacina. Vacinas vivas atenuadas não são permitidas

• Capacidade de entender um documento de consentimento informado por escrito e disposição para assiná-lo.

Critério de exclusão:

• Qualquer progressão hematológica anterior à terapia de anticorpo CD38 (independentemente da presença de uma resposta) durante o tratamento ou dentro de 90 dias da última dose.

  * A progressão hematológica é definida como qualquer UM dos seguintes:

  • De CR, qualquer proteína monoclonal detectável ou proporção anormal de cadeia leve livre (a concentração absoluta das cadeias leves deve dobrar)
  • A partir de PR, aumento de 50% na proteína M sérica para >0,5 g/dl ou aumento de 50% na proteína M urinária para 4200 mg/dia (um pico visível deve estar presente)
  • Aumento da cadeia leve livre de 50% para >100 mg/l
• Exposição prévia a venetoclax
• Intolerância à terapia com anticorpo anti-CD38, anticorpos monoclonais ou hialuronidase
• Diagnóstico anterior ou atual de mieloma múltiplo pelos critérios do International Myeloma Working Group (IMWG), incluindo a presença de doença óssea lítica, plasmocitomas, >= 60% de células plasmáticas na medula óssea ou hipercalcemia
• Amiloidose AL sistêmica de um linfoma
• Qualquer forma de amiloidose não-AL, incluindo amiloidose selvagem ou mutante (ATTR)

• Evidência de condições cardiovasculares significativas, conforme especificado abaixo:

  • Troponina I >0,1 ng/ml e peptídeo natriurético tipo B (BNP) >700 pg/ml (estágio cardíaco 3B)
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)
  • Classificação IIIB ou IV da New York Heart Association (NYHA)
  • Insuficiência cardíaca que, na opinião do investigador, é baseada em doença cardíaca isquêmica (p. infarto do miocárdio prévio com história documentada de elevação de enzimas cardíacas e alterações no eletrocardiograma [ECG]) ou doença valvular não corrigida e não devido principalmente a cardiomiopatia amiloide AL
  • Internação hospitalar por angina instável ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses antes da primeira dose ou intervenção cardíaca percutânea com stent recente em 6 meses ou cirurgia de revascularização do miocárdio em 6 meses
  • Para pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, hospitalizações relacionadas a doenças cardiovasculares dentro de 4 semanas antes da randomização

  • Pacientes com história de taquicardia ventricular sustentada ou fibrilação ventricular abortada ou com história de disfunção nodal atrioventricular ou sinoatrial (SA) para a qual marca-passo/cardioversor-desfibrilador implantável (CDI) é indicado, mas não colocado

    ** Observação: pacientes que possuem marca-passo/CDI são permitidos no estudo

  • Triagem de ECG de 12 derivações mostrando um intervalo QT basal conforme corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) >500 mseg

    ** Nota: Pacientes com marcapasso podem ser incluídos independentemente do intervalo QTc calculado

  • Pressão arterial sistólica supina 20 mmHg apesar do tratamento médico (por exemplo, midodrina, fludrocortisonas) na ausência de depleção de volume

• Transplante de células-tronco planejado

  * Nota: A coleta de células-tronco é permitida. O tempo deve ser discutido com o patrocinador-investigador

• Histórico de malignidade (exceto amiloidose AL) dentro de 3 anos antes da data de inscrição no estudo

  * Nota: Exceções são carcinomas escamosos e basocelulares da pele, carcinoma in situ do colo do útero ou mama, ou outra lesão não invasiva que na opinião do investigador, com a concordância do monitor médico do patrocinador, é considerada curada com mínimo risco de recorrência em 3 anos)

• Para pacientes com DPOC conhecida ou suspeita, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) < 50% do normal previsto são excluídos

  *Observação: o teste de VEF1 é necessário apenas para pacientes conhecidos ou suspeitos de DPOC e os pacientes devem ser excluídos se o VEF1 for < 50% do normal previsto

• Asma persistente moderada ou grave nos últimos 2 anos, ou atualmente tem asma não controlada de qualquer classificação

  * Nota: Os pacientes que atualmente têm asma intermitente controlada ou asma persistente leve controlada podem participar

• O participante atende a um dos seguintes critérios:

  • História conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV)

  • Soropositivo para hepatite B (definido por um teste positivo para o antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg])

    ** Nota: Pacientes com infecção resolvida (ou seja, pacientes que são HBsAg negativos com anticorpos para o antígeno central total da hepatite B (anti-HBc) com ou sem a presença de anticorpo de superfície da hepatite B (anti-HBs)) devem ser rastreados usando medição da reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real dos níveis de DNA do vírus da hepatite B (HBV). Aqueles que são PCR positivos serão excluídos. No entanto, pacientes com achados sorológicos sugestivos de vacinação contra o VHB (anti-HBs positivo como único marcador sorológico) E uma história conhecida de vacinação contra o VHB não precisam testar o DNA do VHB por PCR e não serão excluídos.

  • Soropositivo para hepatite C (exceto no cenário de resposta virológica sustentada (SVR), definida como aviremia pelo menos 12 semanas após o término da terapia antiviral)
• Condição ou doença médica concomitante (por exemplo, infecção sistêmica ativa) que provavelmente interfira nos procedimentos ou resultados do estudo ou que, na opinião do investigador, constituiria um risco para a participação neste estudo
• Não se recuperou de eventos adversos devido à terapia anti-câncer anterior para

• Tratamento sistêmico com qualquer um dos seguintes dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

  • Terapia com esteroides para intenção antineoplásica
  • Inibidores moderados ou fortes do citocromo P450 3A (CYP3A) conhecidos
  • Indutores moderados ou fortes do CYP3A conhecidos ** Nota: Os pacientes que estão tomando indutores fortes do CYP3A4 devem descontinuar seu uso pelo menos 5 meias-vidas antes da primeira dose do tratamento do estudo

• Administração ou consumo de qualquer um dos seguintes dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

  • Toranja ou produtos de toranja
  • Laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha)
  • Carambola
• O paciente antecipa o uso de medicamentos ou alimentos proibidos durante a participação no estudo

• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1, ou não terá se recuperado totalmente da cirurgia, ou tem cirurgia planejada durante o tempo que se espera que o sujeito participe do estudo ou dentro de 2 semanas após a última dose da administração do tratamento do estudo

  *Observação: Podem participar pacientes com procedimentos cirúrgicos planejados sob anestesia local

• Conhecido ou suspeito de não ser capaz de cumprir o protocolo do estudo ou o paciente tem qualquer condição para a qual, na opinião do investigador, a participação não seria do melhor interesse do paciente (por exemplo, comprometer seu bem-estar) ou que poderia impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas pelo protocolo
• Mulher grávida ou amamentando ou planejando engravidar enquanto incluída neste estudo ou dentro de 3 meses após a descontinuação de daratumumabe ou venetoclax
• Recebeu vacinação com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira administração do agente do estudo