Venetoclax、Daratumumab 和地塞米松治疗伴有易位的系统性轻链淀粉样变性 (11;14) (ALTITUDE)

纳入标准：

• 年龄 >= 18 岁

• 淀粉样变性的组织病理学诊断基于免疫组织化学 (IHC) 和刚果红染色组织标本（骨髓以外的器官）中绿色双折射材料的偏振光显微镜检测或特征性电子显微镜外观。

  *针对可能遇到其他类型淀粉样变性的特定人群的注意事项：

  • 对于只有心脏受累的 70 岁或以上的男性受试者和非洲裔患者（黑人受试者），建议在组织活检中对 AL 淀粉样蛋白进行质谱分型，以排除其他类型的淀粉样变性，例如年龄相关性淀粉样变性或遗传性淀粉样变性（ATTR 突变）
• 通过荧光原位杂交 (FISH) 检测骨髓浆细胞 (BMPC) 上的 t(11;14)，在加州大学旧金山分校 (UCSF) 细胞遗传学实验室进行
• >= 1 用于治疗系统性 AL 淀粉样变性的先前治疗线。 *注意：只有自体干细胞移植的诱导被认为是 1 线治疗。 根据美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南，类固醇单一疗法不计入 1 个先前的治疗线。 患者不需要从先前的治疗线取得进展

• 没有先前的 CD38 定向抗体治疗

  * 要么

  • 如果患者先前接受过针对 CD38 的抗体治疗，则患者根据淀粉样变性共识标准达到 >= 部分缓解 (PR)，并且在接受针对 CD38 的抗体治疗时没有进展
  • 注意：如果患者的最后一次既往治疗包括达雷妥尤单抗，并且患者在停止治疗后复发（并且不符合排除标准 #1 中概述的排除标准），则需要从 CD38 抗体治疗中清除 3 个月。 当患者已经接受基于 DARA 的治疗并且由于血液学非常好的部分反应 (VGPR) 或 PR（次优反应）或非 DARA 相关毒性需要停止治疗方案时，DARA 的清除期被认为是不必要的

• 由以下至少一项定义的轻链淀粉样变性的可测量疾病：

  • 通过蛋白质电泳检测血清 M 蛋白 >= 0.5 g/dL（在当地实验室进行的常规血清蛋白电泳和免疫固定 (IFE)），
  • 血清游离轻链 >= 40mg/L 且 kappa:lambda 比率异常或
  • 受累和未受累游离轻链 (dFLC) 之间的差异 >= 20 mg/L
• 根据共识指南，一个或多个受 AL 淀粉样变性影响的器官
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1.0 × 10^9/L 无生长因子支持 7 天（如果培非格司亭为 14 天）（第 1 周期第 1 天 [C1D1] 的 1 天内）
• 血红蛋白水平 >= 8.0 g/dL（>= 5 mmol/L）（C1D1 后 1 天内）
• 血小板计数 >= 100 × 10^9/L 未输血 14 天（C1D1 后 1 天内）
• 谷丙转氨酶水平 (ALT) =< 正常上限 (ULN) 的 2.5 倍（C1D1 后 1 天内）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) =< ULN 的 2.5 倍（C1D1 后 1 天内）
• 总胆红素水平 =< 3 × ULN，吉尔伯特综合征患者除外，在这种情况下，直接胆红素 =< 2 × ULN（C1D1 后 1 天内）

• 估计肾小球滤过率 (eGFR) >= 20 mL/min/1.73 m^2（C1D1 后 1 天内）

  * 请注意 eGFR 是使用慢性肾脏病流行病学协作 (CKD-EPI) 方程测量的

• 患者必须在治疗前完成 >= 14 天的其他全身治疗或研究药物/疫苗 >= 28 天，局部放疗 >= 14 天，手术（活检除外） >= 治疗前 21 天，以及任何自体茎细胞移植 (ASCT) >= 治疗开始前 100 天
• 在开始治疗前 14 天内，患者不得接受任何已知具有抗淀粉样蛋白生成作用的药物或补充剂（例如：多西环素；姜黄素；强的松；地塞米松；表没食子儿茶素没食子酸酯）
• 有生育能力的女性必须承诺持续避免异性性交（如果这是对象的首选和通常的生活方式）或同时使用 2 种可靠的节育方法。 这包括一种高效的避孕方式（输卵管结扎术、宫内节育器、激素[避孕药、注射剂、激素贴剂、阴道环或植入物]或伴侣的输精管切除术）和一种额外的有效避孕方法（男用乳胶或合成避孕套、隔膜、或宫颈帽）。 避孕必须在治疗前 4 周开始，并在停用维奈托克后持续 30 天或停用 DARA SC 后 3 个月，以时间较长者为准。 即使有不孕史，也需要可靠的避孕措施，除非是由于子宫切除术或双侧卵巢切除术
• 在研究期间和停止 VEN 后的 30 天内或接受最后一剂 DARA SC 后的 3 个月内，以较长者为准，女性必须同意不为辅助生殖目的捐献卵子（卵子、卵母细胞）
• 与有生育能力的女性发生性关系且未进行输精管结扎术的男性必须同意使用屏障避孕方法；例如，在 VEN 停药期间和停药后最多 30 天内，使用带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的避孕套，或使用带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）的伴侣，或DARA SC 停药后 3 个月，以较长者为准。 所有男性在研究期间和停用 VEN 后 30 天或停用 DARA SC 后 3 个月内（​​以较长者为准）也不得捐献精子

• 患者必须有每年流感疫苗接种和肺炎球菌疫苗接种的文件。

  * 注意：如果患者应接种 2 剂肺炎球菌疫苗，则患者必须有已接种一剂疫苗的文件。 不允许使用减毒活疫苗

• 能够理解书面知情同意书，并愿意签署。

排除标准：

• 在治疗期间或最后一次给药后 90 天内，任何先前对 CD38 抗体治疗的血液学进展（无论是否存在反应）。

  * 血液学进展定义为以下任何一项：

  • 从 CR 中，任何可检测到的单克隆蛋白或游离轻链比例异常（轻链的绝对浓度必须加倍）
  • 从 PR 开始，血清 M 蛋白增加 50% 至 >0.5 g/dl 或尿 M 蛋白增加 50% 至 4200 mg/天（必须存在可见峰值）
  • 游离轻链增加 50% 至 >100 mg/l
• 之前接触过维奈托克
• 抗 CD38 抗体治疗、单克隆抗体或透明质酸酶不耐受
• 以前或目前根据国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 标准诊断多发性骨髓瘤，包括存在溶骨病、浆细胞瘤、骨髓中 >= 60% 的浆细胞或高钙血症
• 淋巴瘤引起的全身性 AL 淀粉样变性
• 任何形式的非 AL 淀粉样变性，包括野生型或突变型 (ATTR) 淀粉样变性

• 如下所述的显着心血管疾病的证据：

  • 肌钙蛋白 I >0.1 ng/ml 和 B 型利钠肽 (BNP) >700 pg/ml（心脏阶段 3B）
  • 左心室射血分数 (LVEF)
  • 纽约心脏协会 (NYHA) 分级 IIIB 或 IV 型心力衰竭
  • 研究者认为基于缺血性心脏病的心力衰竭（例如 既往心肌梗死并记录有心肌酶升高和心电图 [ECG] 变化的病史）或未矫正的瓣膜病且主要不是由于 AL 淀粉样变性心肌病
  • 首次给药前最近 6 个月内因不稳定型心绞痛或心肌梗死住院的患者，或最近 6 个月内接受支架置入术或 6 个月内冠状动脉旁路移植术的经皮心脏介入治疗
  • 对于充血性心力衰竭患者，在随机分组前 4 周内因心血管疾病住院

  • 有持续性室性心动过速或心室颤动中止病史或有房室结或窦房结 (SA) 结功能障碍病史的患者

    ** 注意：允许装有起搏器/ICD 的患者参加研究

  • 筛查 12 导联心电图显示基线 QT 间期，经 Fridericia 公式 (QTcF) >500 毫秒校正

    ** 注意：无论计算的 QTc 间期如何，都可能包括装有起搏器的患者

  • 尽管有药物治疗（例如，米多君、氟氢可的松）且没有容量不足，仰卧位收缩压仍为 20 mmHg

• 计划干细胞移植

  * 注意：允许收集干细胞。 应与发起人-研究者讨论时间安排

• 研究入组日期前 3 年内有恶性肿瘤史（AL 淀粉样变性除外）

  * 注意：例外情况是皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌、宫颈或乳房原位癌或其他非侵入性病变，研究者认为这些病变与申办者的医学监测一致，被认为只需极少的治疗即可治愈3年内复发的风险）

• 对于已知或疑似 COPD 患者，排除第 1 秒用力呼气容积 (FEV1) < 50% 预计正常值的慢性阻塞性肺病 (COPD)

  *注意：只有已知或怀疑患有 COPD 的患者才需要进行 FEV1 检测，如果 FEV1 < 预计正常值的 50%，则必须排除患者

• 过去 2 年内中度或重度持续性哮喘，或目前患有任何类别的未控制哮喘

  *注：允许目前控制间歇性哮喘或控制轻度持续性哮喘的患者参加

• 参与者符合以下条件之一：

  • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的已知病史

  • 乙型肝炎血清阳性（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性）

    ** 注意：感染已解决的患者（即 HBsAg 阴性且总乙肝核心抗原（抗 HBc）抗体存在或不存在乙肝表面抗体（抗 HBs）的患者）必须使用真实- 乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 水平的时间聚合酶链反应 (PCR) 测量。 那些 PCR 阳性的人将被排除在外。 然而，血清学结果提示接种 HBV 疫苗（抗 HBs 阳性作为唯一血清学标志物）和已知的 HBV 疫苗接种史的患者不需要通过 PCR 检测 HBV DNA，并且不会被排除在外。

  • 丙型肝炎血清反应阳性（持续病毒学应答 (SVR) 的情况除外，SVR 定义为抗病毒治疗完成后至少 12 周内无病毒血症）
• 可能干扰研究程序或结果的并发医疗状况或疾病（例如，活动性全身感染），或者研究者认为对参与本研究构成危害的疾病
• 由于先前的抗癌治疗，尚未从不良事件中恢复

• 在研究药物首次给药前 7 天内使用以下任何一种进行全身治疗：

  • 以抗肿瘤为目的的类固醇治疗
  • 已知的中度或强细胞色素 P450 3A (CYP3A) 抑制剂
  • 已知的中度或强 CYP3A 诱导剂 ** 注意：正在服用强 CYP3A4 诱导剂的患者必须在研究治疗的首次给药前停止使用至少 5 个半衰期

• 在研究药物首次给药前 3 天内服用或服用以下任何药物：

  • 葡萄柚或葡萄柚制品
  • 塞维利亚橙子（包括含有塞维利亚橙子的果酱）
  • 杨桃
• 患者预期在参与研究期间使用违禁药物或食物

• 在第 1 周期第 1 天之前的 2 周内进行过大手术，或者尚未从手术中完全恢复，或者在受试者预计参加研究期间或在最后一次研究治疗给药后 2 周内计划进行手术

  * 注：计划在局部麻醉下进行手术的患者可以参加

• 已知或怀疑不能遵守研究方案或患者有任何条件，研究者认为参与研究不符合患者的最佳利益（例如，损害他们的健康）或可能会阻止、限制或混淆协议指定的评估
• 在参加本研究期间或停用达雷妥尤单抗或维奈托克后 3 个月内怀孕或哺乳或计划怀孕的女性
• 在首次研究药物给药后 4 周内接受过减毒活疫苗接种