Wenetoklaks, daratumumab i deksametazon w ogólnoustrojowej amyloidozie łańcuchów lekkich z translokacją (11;14) (WYSOKOŚĆ)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek >= 18 lat

• Rozpoznanie histopatologiczne amyloidozy na podstawie wykrycia metodami immunohistochemicznymi (IHC) i mikroskopii w świetle polaryzacyjnym zielonego birefringentnego materiału w wybarwionych na czerwono Kongo próbkach tkanek (w narządzie innym niż szpik kostny) lub charakterystycznego wyglądu w mikroskopie elektronowym.

  *Uwagi dotyczące określonych populacji, w których można napotkać inne rodzaje amyloidozy:

  • W przypadku mężczyzn w wieku 70 lat lub starszych, którzy mają tylko zajęcie serca, oraz pacjentów pochodzenia afrykańskiego (osoby rasy czarnej), zaleca się typowanie amyloidu AL metodą spektrometrii mas w biopsji tkanki, aby wykluczyć inne rodzaje amyloidozy, takie jak amyloidoza związana z wiekiem lub dziedziczna amyloidoza (mutacja ATTR)
• Obecność t(11;14) na komórkach plazmatycznych szpiku kostnego (BMPC) metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH), przeprowadzonej w laboratorium cytogenetycznym Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco (UCSF)
• >= 1 wcześniejsza linia leczenia układowej amyloidozy AL. *Uwaga: Indukcja tylko autologicznym przeszczepem komórek macierzystych jest uważana za 1 linię terapii. Leczenie sterydami w monoterapii nie będzie liczone jako 1 wcześniejsza linia terapii zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Od pacjentów nie wymaga się progresji z poprzedniej linii terapii

• Brak wcześniejszego leczenia przeciwciałami skierowanymi przeciwko CD38

  * lub

  • Jeśli pacjent był wcześniej leczony przeciwciałami skierowanymi przeciwko CD38, osiągnął >= częściową odpowiedź (PR) według konsensusowych kryteriów amyloidozy i nie nastąpił postęp podczas leczenia przeciwciałami skierowanymi przeciwko CD38
  • Uwaga: Jeśli ostatnie wcześniejsze leczenie pacjenta obejmowało daratumumab i u pacjenta doszło do nawrotu choroby (i nie spełnia on kryteriów wykluczenia określonych w kryterium wykluczenia nr 1) po zaprzestaniu leczenia, wymagane jest 3-miesięczne wymycie leczenia przeciwciałem CD38. Uważa się, że okres wypłukiwania DARA nie jest konieczny, gdy pacjenci są już w trakcie leczenia opartego na DARA, a schemat leczenia należy przerwać z powodu bardzo dobrej częściowej odpowiedzi hematologicznej (VGPR) lub PR (odpowiedź suboptymalna) lub toksyczności niezwiązanej z DARA

• Mierzalna choroba amyloidozy łańcuchów lekkich zdefiniowana przez co najmniej JEDEN z następujących kryteriów:

  • Białko M w surowicy >= 0,5 g/dl metodą elektroforezy białek (rutynowa elektroforeza białek surowicy i immunofiksacja (IFE) przeprowadzana w lokalnym laboratorium),
  • Wolny łańcuch lekki w surowicy >= 40 mg/l z nieprawidłowym stosunkiem kappa:lambda lub
  • Różnica między zaangażowanymi i niezaangażowanymi wolnymi łańcuchami lekkimi (dFLC) >= 20 mg/L
• Jeden lub więcej narządów dotkniętych amyloidozą AL zgodnie z wytycznymi konsensusu
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1,0 × 10^9/l bez wspomagania czynnikiem wzrostu przez 7 dni (14 dni w przypadku pegfilgrastymu) (w ciągu 1 dnia cyklu 1, dnia 1 [C1D1])
• Stężenie hemoglobiny >= 8,0 g/dl (>= 5 mmol/l) (w ciągu 1 dnia od C1D1)
• Liczba płytek >= 100 × 10^9/l bez transfuzji przez 14 dni (w ciągu 1 dnia od C1D1)
• Poziom aminotransferazy alaninowej (ALT) =< 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN) (w ciągu 1 dnia od C1D1)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 2,5 razy GGN (w ciągu 1 dnia od C1D1)
• Stężenie bilirubiny całkowitej =< 3 × GGN z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, w którym to przypadku bilirubina bezpośrednia =< 2 × GGN (w ciągu 1 dnia od C1D1)

• Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) >= 20 ml/min/1,73 m^2 (w ciągu 1 dnia od C1D1)

  * Należy pamiętać, że eGFR jest mierzone za pomocą równania CKD-EPI (ang. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)

• Pacjenci muszą ukończyć inne leczenie ogólnoustrojowe >= 14 dni lub badany lek/szczepionkę >= 28 dni przed leczeniem, radioterapię ogniskową >= 14 dni, operację (inną niż biopsje) >= 21 dni przed leczeniem oraz każdy autologiczny trzpień przeszczep komórek (ASCT) >= 100 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych leków ani suplementów, o których wiadomo, że mają pewne działanie przeciwamyloidogenne (takich jak: doksycyklina; kurkumina; prednizon; deksametazon; galusan epigallokatechiny) w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą zobowiązać się do ciągłego powstrzymywania się od heteroseksualnych stosunków seksualnych (jeśli jest to preferowany i zwyczajowy styl życia pacjentki) lub do jednoczesnego stosowania 2 niezawodnych metod antykoncepcji. Obejmuje to jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (podwiązanie jajowodów, wkładka wewnątrzmaciczna, hormonalna [tabletki antykoncepcyjne, zastrzyki, plastry hormonalne, pierścienie dopochwowe lub implanty] lub wazektomia partnera) oraz jedna dodatkowa skuteczna metoda antykoncepcji (lateksowa lub syntetyczna prezerwatywa dla mężczyzn, diafragma, lub kapturek naszyjkowy). Antykoncepcję należy rozpocząć 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia i kontynuować przez 30 dni po odstawieniu wenetoklaksu lub 3 miesiące po odstawieniu DARA sc., w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Niezawodna antykoncepcja jest wskazana nawet w przypadku niepłodności w wywiadzie, chyba że z powodu histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników
• W trakcie badania i przez 30 dni po zaprzestaniu podawania VEN lub 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki DARA SC, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, kobieta musi wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) w celu rozrodu wspomaganego
• Mężczyzna, który współżyje seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym i nie przeszedł wazektomii, musi wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji; np. prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku lub partner z kapturkiem okluzyjnym (diafragma lub kapturki naszyjkowe/pochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku podczas i do 30 dni po odstawieniu VEN lub 3 miesiące po odstawieniu DARA SC, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Wszystkim mężczyznom nie wolno również oddawać nasienia w trakcie badania i przez 30 dni po odstawieniu VEN lub 3 miesiące po odstawieniu DARA SC, w zależności od tego, który okres jest dłuższy

• Pacjenci muszą posiadać dokumentację corocznych szczepień przeciw grypie oraz szczepienia przeciw pneumokokom.

  * Uwaga: jeśli pacjent ma otrzymać 2 dawki szczepionki przeciw pneumokokom, musi posiadać dokumentację potwierdzającą otrzymanie jednej dawki szczepionki. Żywe atenuowane szczepionki są niedozwolone

• Zdolność zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody i gotowość do jego podpisania.

Kryteria wyłączenia:

• Jakakolwiek wcześniejsza progresja hematologiczna do terapii przeciwciałem CD38 (niezależnie od obecności odpowiedzi) podczas leczenia lub w ciągu 90 dni od ostatniej dawki.

  * Progresję hematologiczną definiuje się jako jedno z poniższych:

  • Z CR, każde wykrywalne białko monoklonalne lub nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich (bezwzględne stężenie łańcuchów lekkich musi się podwoić)
  • Od PR, 50% wzrost białka M w surowicy do >0,5 g/dl lub 50% wzrost białka M w moczu do 4200 mg/dobę (musi być widoczny szczyt)
  • Wzrost wolnych łańcuchów lekkich o 50% do >100 mg/l
• Wcześniejsza ekspozycja na wenetoklaks
• Nietolerancja na leczenie przeciwciałami anty-CD38, przeciwciałami monoklonalnymi lub hialuronidazą
• Wcześniejsze lub obecne rozpoznanie szpiczaka mnogiego według kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG), w tym obecność litycznej choroby kości, plazmacytom, >= 60% komórek plazmatycznych w szpiku kostnym lub hiperkalcemii
• Ogólnoustrojowa amyloidoza AL z chłoniaka
• Każda postać amyloidozy innej niż AL, w tym amyloidoza typu dzikiego lub zmutowana (ATTR).

• Dowody poważnych chorób sercowo-naczyniowych, jak określono poniżej:

  • Troponina I >0,1 ng/ml i peptyd natriuretyczny typu B (BNP) >700 pg/ml (stopień sercowy 3B)
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF)
  • Klasyfikacja New York Heart Association (NYHA) IIIB lub IV niewydolność serca
  • Niewydolność serca, która w opinii badacza jest spowodowana chorobą niedokrwienną serca (np. przebyty zawał mięśnia sercowego z udokumentowanym zwiększeniem aktywności enzymów sercowych i zmianami w zapisie elektrokardiograficznym [EKG] w wywiadzie) lub nieskorygowaną wadą zastawkową i nie wynikającą głównie z kardiomiopatii amyloidowej AL
  • Przyjęcie do szpitala z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki lub przezskórnej interwencji kardiologicznej ze stentowaniem w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub pomostowaniem aortalno-wieńcowym w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • W przypadku pacjentów z zastoinową niewydolnością serca hospitalizacje związane z układem sercowo-naczyniowym w ciągu 4 tygodni przed randomizacją

  • Pacjenci z utrzymującym się częstoskurczem komorowym lub migotaniem komór po przerwaniu lub z dysfunkcją węzła przedsionkowo-komorowego lub węzła zatokowo-przedsionkowego (SA) w wywiadzie, u których wskazane jest wszczepienie stymulatora/kardiowertera-defibrylatora (ICD), ale nie

    ** Uwaga: Pacjenci z rozrusznikiem serca/ICD mogą brać udział w badaniu

  • Badanie przesiewowe 12-odprowadzeniowego EKG wykazujące wyjściowy odstęp QT skorygowany wzorem Fridericia (QTcF) >500 ms

    ** Uwaga: Pacjenci z rozrusznikiem serca mogą być włączeni niezależnie od obliczonego odstępu QTc

  • Skurczowe ciśnienie krwi w pozycji leżącej 20 mmHg pomimo postępowania medycznego (np. midodryna, fludrokortyzon) przy braku zmniejszenia objętości

• Planowany przeszczep komórek macierzystych

  * Uwaga: Pobieranie komórek macierzystych jest dozwolone. Czas należy omówić ze sponsorem-badaczem

• Historia choroby nowotworowej (innej niż amyloidoza AL) w ciągu 3 lat przed datą włączenia do badania

  * Uwaga: Wyjątek stanowią rak płaskonabłonkowy i podstawnokomórkowy skóry, rak in situ szyjki macicy lub piersi lub inna nieinwazyjna zmiana, która w opinii badacza, w porozumieniu z monitorem medycznym sponsora, jest uważana za wyleczoną przy minimalnym ryzyko nawrotu w ciągu 3 lat)

• W przypadku pacjentów z rozpoznaną lub podejrzewaną POChP wykluczono przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) < 50% wartości należnej

  *Uwaga: badanie FEV1 jest wymagane tylko u pacjentów, u których rozpoznano lub podejrzewa się POChP, a pacjentów należy wykluczyć, jeśli FEV1 wynosi < 50% wartości należnej normy

• Umiarkowana lub ciężka astma uporczywa w ciągu ostatnich 2 lat lub obecnie ma niekontrolowaną astmę dowolnej klasyfikacji

  * Uwaga: Pacjenci, którzy obecnie mają kontrolowaną astmę przerywaną lub kontrolowaną łagodną astmę przewlekłą, mogą wziąć udział w badaniu

• Uczestnik spełnia jedno z poniższych kryteriów:

  • Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)

  • Seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowany jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg])

    ** Uwaga: Pacjenci, u których zakażenie ustąpiło (tj. pacjenci z ujemnym wynikiem oznaczenia HBsAg i przeciwciałami przeciwko całkowitemu antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) z obecnością lub bez obecności przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBs)) muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu przy użyciu -czasowa reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) pomiar poziomów DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni. Jednak pacjenci z wynikami serologicznymi wskazującymi na szczepienie HBV (dodatni wynik anty-HBs jako jedyny marker serologiczny) ORAZ znaną historię szczepienia HBV nie muszą być badani na obecność DNA HBV metodą PCR i nie będą wykluczeni.

  • Seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C (z wyjątkiem sytuacji utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej (SVR), definiowanej jako awiremia po co najmniej 12 tygodniach od zakończenia leczenia przeciwwirusowego)
• Współistniejący stan chorobowy lub choroba (np. aktywna infekcja ogólnoustrojowa), która może wpływać na procedury badania lub wyniki, lub która w opinii badacza mogłaby stanowić zagrożenie dla udziału w tym badaniu
• Nie wyzdrowiał po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową

• Leczenie ogólnoustrojowe dowolnym z poniższych leków w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

  • Terapia sterydowa w intencji przeciwnowotworowej
  • Znane umiarkowane lub silne inhibitory cytochromu P450 3A (CYP3A).
  • Znane umiarkowane lub silne induktory CYP3A ** Uwaga: Pacjenci przyjmujący silne induktory CYP3A4 muszą przerwać ich stosowanie na co najmniej 5 okresów półtrwania przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

• Podanie lub spożycie któregokolwiek z poniższych w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

  • Produkty grejpfrutowe lub grejpfrutowe
  • Pomarańcze sewilskie (włącznie z marmoladą zawierającą pomarańcze sewilskie)
  • Gwiezdny owoc
• Pacjent przewiduje stosowanie zabronionych leków lub pokarmów podczas udziału w badaniu

• Poważna operacja w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 1 lub nie dojdzie do pełnego wyzdrowienia po operacji lub operacja jest zaplanowana w czasie, gdy uczestnik ma uczestniczyć w badaniu lub w ciągu 2 tygodni po podaniu ostatniej dawki badanego leku

  *Uwaga: Udział w zabiegu mogą wziąć Pacjenci, u których planowane są zabiegi chirurgiczne przeprowadzane w znieczuleniu miejscowym

• Wiadomo lub podejrzewa się, że pacjent nie jest w stanie przestrzegać protokołu badania lub pacjent cierpi na jakiekolwiek schorzenie, w przypadku którego zdaniem badacza udział nie leżałby w najlepszym interesie pacjenta (np. zagroziłby jego dobru) lub które mogłyby uniemożliwić, ograniczyć lub zakłócić oceny określone w protokole
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajść w ciążę podczas włączenia do tego badania lub w ciągu 3 miesięcy po odstawieniu daratumumabu lub wenetoklaksu
• Otrzymali szczepienie żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszego czynnika badanego