전위를 동반한 전신 경쇄 아밀로이드증(11;14)에 대한 Venetoclax, Daratumumab 및 Dexamethasone(ALTITUDE)

포함 기준:

• 나이 >= 18세

• 면역조직화학(IHC)에 의한 검출 및 콩고 적색 염색 조직 표본(골수 이외의 기관에서)에서 녹색 복굴절 물질의 편광 현미경 또는 특징적인 전자 현미경 외관에 기초한 아밀로이드증의 조직병리학적 진단.

  *다른 유형의 아밀로이드증이 발생할 수 있는 특정 집단에 대한 고려 사항:

  • 심장 침범만 있는 70세 이상의 남성 시험대상자 및 아프리카계 환자(흑인 시험대상자)의 경우, 연령 관련 아밀로이드증과 같은 다른 유형의 아밀로이드증을 배제하기 위해 조직 생검에서 AL 아밀로이드의 질량분석법 타이핑이 권장됩니다. 또는 유전성 아밀로이드증(ATTR 돌연변이)
• UCSF(University of California San Francisco) 세포 유전학 실험실에서 수행된 FISH(Fluorescence in-situ hybridization)에 의한 골수 형질 세포(BMPC)의 t(11;14) 존재
• >= 전신 AL 아밀로이드증의 치료를 위한 이전 요법 1개. *참고: 자가 줄기 세포 이식만을 통한 유도는 1차 요법으로 간주됩니다. 스테로이드 단독요법 치료는 NCCN(National Comprehensive Cancer Network) 가이드라인에 따라 이전 요법 1개로 계산되지 않습니다. 환자는 이전 치료 라인에서 진행해야 할 필요가 없습니다.

• 이전 CD38 관련 항체 치료 없음

  * 또는

  • 환자가 이전에 CD38 관련 항체 치료를 받은 경우, 환자는 아밀로이드증 합의 기준에 따라 >= 부분 반응(PR)을 달성했으며 CD38 관련 항체 요법을 받는 동안 진행하지 않았습니다.
  • 참고: 환자의 마지막 이전 치료에 다라투무맙이 포함되었고 환자가 치료 중단 후 재발한 경우(제외 기준 #1에 설명된 제외 기준을 충족하지 않는 경우) CD38 항체 치료를 3개월 동안 중단해야 합니다. 환자가 이미 DARA 기반 치료를 받고 있고 혈액학적 매우 좋은 부분 반응(VGPR) 또는 PR(최적 반응) 또는 DARA와 관련되지 않은 독성으로 인해 치료 요법을 중단해야 하는 경우 DARA의 휴약 기간이 필요하지 않은 것으로 간주됩니다.

• 다음 중 적어도 하나에 의해 정의된 경쇄 아밀로이드증의 측정 가능한 질병:

  • 단백질 전기영동에 의한 혈청 M-단백질 >= 0.5g/dL(국내 실험실에서 일상적인 혈청 단백질 전기영동 및 면역고정(IFE) 수행),
  • 무혈청 경쇄 >= 비정상적인 카파:람다 비율이 있는 40mg/L 또는
  • 관련된 자유 경쇄와 관련되지 않은 자유 경쇄(dFLC)의 차이 >= 20mg/L
• 컨센서스 지침에 따라 AL 아밀로이드증의 영향을 받는 하나 이상의 기관
• 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 =< 2
• 7일 동안(페그필그라스팀의 경우 14일) 성장 인자 지원 없이 절대 호중구 수 >= 1.0 × 10^9/L(주기 1의 1일 이내, 1일[C1D1])
• 헤모글로빈 수치 >= 8.0g/dL(>= 5mmol/L)(C1D1 1일 이내)
• 14일 동안 수혈 없이 혈소판 수 >= 100 × 10^9/L(C1D1 1일 이내)
• ALT(Alanine aminotransferase level) = 정상 상한치(ULN)의 2.5배 미만(C1D1 발생 1일 이내)
• Aspartate aminotransferase(AST) = ULN의 < 2.5배(C1D1의 1일 이내)
• 총 빌리루빈 수치 = < 3 × ULN, 길버트 증후군이 있는 피험자를 제외하고, 이 경우 직접 빌리루빈 = < 2 × ULN(C1D1의 1일 이내)

• 예상 사구체 여과율(eGFR) >= 20mL/분/1.73 m^2(C1D1의 1일 이내)

  * eGFR은 CKD-EPI(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) 방정식을 사용하여 측정됩니다.

• 환자는 치료 전 >= 14일 또는 연구 약물/백신 >= 치료 전 28일, 국소 방사선 요법 >= 14일, 수술(생검 제외) >= 치료 전 21일 및 모든 자가 줄기를 완료해야 합니다. 세포 이식(ASCT) >= 치료 시작 100일 전
• 환자는 치료 시작 전 14일 이내에 일부 항아밀로이드 생성 효과가 있는 것으로 알려진 약물이나 보충제(예: 독시사이클린, 커큐민, 프레드니손, 덱사메타손, 에피갈로카테킨 갈레이트)를 받은 적이 없어야 합니다.
• 가임 여성은 이성애 성교를 지속적으로 삼가거나(이것이 피험자가 선호하고 일상적인 생활 방식인 경우) 2가지 신뢰할 수 있는 산아제한 방법을 동시에 사용하기로 약속해야 합니다. 여기에는 하나의 매우 효과적인 피임 형태(난관 결찰, 자궁 내 장치, 호르몬[피임약, 주사, 호르몬 패치, 질 고리 또는 임플란트] 또는 파트너의 정관 절제술) 및 하나의 추가 효과적인 피임 방법(남성용 라텍스 또는 합성 콘돔, 격막, 또는 자궁경부 캡). 피임은 치료 4주 전에 시작하여 베네토클락스 중단 후 30일 또는 DARA SC 중단 후 3개월 중 더 긴 기간 동안 계속해야 합니다. 자궁절제술이나 양측 난소절제술로 인한 경우가 아니면 불임의 병력이 있는 경우에도 신뢰할 수 있는 피임이 필요합니다.
• 연구 기간 동안 및 VEN 중단 후 30일 또는 DARA SC의 마지막 용량을 받은 후 3개월 중 더 긴 기간 동안 여성은 보조 생식 목적으로 난자(난자, 난모세포)를 기증하지 않는 데 동의해야 합니다.
• 가임 여성과 성관계를 갖고 있고 정관 절제술을 받지 않은 남성은 장벽 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 예를 들어, VEN을 중단하는 동안 및 중단 후 최대 30일 동안 살정제 거품/젤/필름/크림/좌약이 있는 콘돔 또는 살정제 거품/젤/필름/크림/크림/좌약이 있는 폐쇄 캡(격막 또는 자궁경부/볼트 캡)이 있는 파트너 또는 중단 후 3개월 DARA SC 중 더 긴 기간. 또한 모든 남성은 연구 기간과 VEN 중단 후 30일 또는 DARA SC 중단 후 3개월 중 더 긴 기간 동안 정자를 기증해서는 안 됩니다.

• 환자는 매년 독감 예방접종과 폐렴구균 예방접종에 대한 문서를 가지고 있어야 합니다.

  * 참고: 환자가 폐렴구균 백신을 2회 접종해야 하는 경우, 환자는 1회 접종을 받았다는 문서를 소지해야 합니다. 약독화 생백신은 허용되지 않습니다.

• 서면 동의서를 이해할 수 있는 능력과 이에 서명할 의사가 있습니다.

제외 기준:

• 치료 중이거나 마지막 투여 후 90일 이내에 CD38 항체 요법에 대한 이전의 모든 혈액학적 진행(반응의 존재 여부에 관계없음).

  * 혈액학적 진행은 다음 중 하나로 정의됩니다.

  • CR에서 검출 가능한 모든 단클론 단백질 또는 비정상적인 자유 경쇄 비율(경쇄의 절대 농도는 두 배가 되어야 함)
  • PR에서 혈청 M 단백질이 >0.5g/dl로 50% 증가하거나 소변 M 단백질이 4200mg/일로 50% 증가(눈에 보이는 피크가 있어야 함)
  • 50%에서 >100 mg/l까지 자유 경쇄 증가
• 베네토클락스에 대한 사전 노출
• 항-CD38 항체 요법, 단클론 항체 또는 히알루로니다아제에 대한 불내성
• IMWG(International Myeloma Working Group) 기준에 의한 다발성 골수종의 이전 또는 현재 진단(용해성 골 질환, 형질세포종, 골수에서 >= 60% 형질 세포 또는 고칼슘혈증의 존재 포함)
• 림프종으로 인한 전신성 AL 아밀로이드증
• 야생형 또는 돌연변이(ATTR) 아밀로이드증을 포함한 모든 형태의 비AL 아밀로이드증

• 아래 명시된 바와 같은 중대한 심혈관 질환의 증거:

  • 트로포닌 I >0.1ng/ml 및 B형 나트륨 이뇨 펩티드(BNP) >700pg/ml(심장 병기 3B)
  • 좌심실 박출률(LVEF)
  • 뉴욕심장협회(NYHA) 분류 IIIB 또는 IV 심부전
  • 연구자의 의견으로는 허혈성 심장 질환(예: 심장 효소 상승 및 심전도[ECG] 변화의 기록이 있는 이전 심근 경색) 또는 주로 AL 아밀로이드 심근병증으로 인한 것이 아닌 교정되지 않은 판막 질환
  • 초회 투여 전 최근 6개월 이내에 불안정 협심증 또는 심근경색으로 입원 또는 6개월 이내에 최근 스텐트를 이용한 경피적 심장 중재술 또는 6개월 이내에 관상동맥 우회로 이식술을 받은 자
  • 울혈성 심부전 환자의 경우, 무작위 배정 전 4주 이내에 심혈관 관련 입원

  • 지속적인 심실 빈맥 또는 중단된 심실 세동의 병력이 있거나 심장박동기/이식형 제세동기(ICD)가 필요하지만 배치되지 않은 방실결절 또는 동방결절 기능장애의 병력이 있는 환자

    ** 참고: 심박 조율기/ICD가 있는 환자는 연구에 참여할 수 있습니다.

  • Fridericia 공식(QTcF) >500msec로 보정된 기준선 QT 간격을 보여주는 12리드 ECG 스크리닝

    ** 참고: 계산된 QTc 간격에 관계없이 심박 조율기를 착용한 환자가 포함될 수 있습니다.

  • 체액 감소 없이 의학적 관리(예: 미도드린, 플루드로코르티손)에도 불구하고 앙와위 수축기 혈압 20mmHg

• 계획된 줄기 세포 이식

  * 참고: 줄기 세포 수집이 허용됩니다. 시기는 스폰서-조사자와 논의해야 합니다.

• 연구 등록일 이전 3년 이내의 악성 종양(AL 아밀로이드증 제외) 병력

  * 참고: 예외는 피부의 편평 및 기저 세포 암종, 자궁경부 또는 유방의 상피내 암종 또는 연구자의 의견에 따라 스폰서의 의료 모니터와 일치하는 기타 비침습성 병변은 최소한의 치료로 완치된 것으로 간주됩니다. 3년 이내 재발 위험)

• COPD가 알려지거나 의심되는 환자의 경우, 1초간 강제 호기량(FEV1) < 예측 정상의 50%인 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 제외됩니다.

  *참고: FEV1 검사는 COPD가 있거나 COPD가 의심되는 환자에게만 필요하며 FEV1이 예상 정상치의 50% 미만인 경우 환자를 제외해야 합니다.

• 지난 2년 이내에 중등도 또는 중증의 지속성 천식 또는 현재 모든 분류의 조절되지 않는 천식

  * 참고: 현재 간헐적 천식을 조절하고 있거나 경미한 지속성 천식을 조절하고 있는 환자는 참여할 수 있습니다.

• 참가자는 다음 기준 중 하나를 충족합니다.

  • 인간 면역결핍 바이러스(HIV)의 알려진 병력

  • B형 간염에 대한 혈청양성(B형 간염 표면 항원[HBsAg]에 대한 양성 검사로 정의됨)

    ** 참고: 감염이 해결된 환자(즉, B형 간염 표면 항체(anti-HBs)의 존재 유무에 관계없이 전체 B형 간염 핵심 항원(anti-HBc)에 대한 항체가 있는 HBsAg 음성인 환자)는 실제 -B형 간염 바이러스(HBV) DNA 수준의 PCR(time polymerase chain reaction) 측정. PCR 양성인 사람은 제외됩니다. 그러나 HBV 백신 접종을 시사하는 혈청학적 소견(유일한 혈청학적 표지자로서 항-HBs 양성) 및 알려진 HBV 백신 접종 이력이 있는 환자는 PCR로 HBV DNA 검사를 받을 필요가 없으며 제외되지 않습니다.

  • C형 간염에 대한 혈청양성(항바이러스 요법 완료 후 최소 12주 후에 무바이러스로 정의되는 지속적인 바이러스 반응(SVR) 설정에서 제외)
• 연구 절차 또는 결과를 방해할 가능성이 있거나 연구자의 의견으로는 이 연구에 참여하는 데 위험이 될 수 있는 동시 의학적 상태 또는 질병(예: 활동성 전신 감염)
• 이전의 항암 요법으로 인한 부작용으로부터 회복되지 않은 경우

• 연구 약물의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 다음 중 하나로 전신 치료:

  • 항종양 의도를 위한 스테로이드 요법
  • 알려진 중등도 또는 강력한 시토크롬 P450 3A(CYP3A) 억제제
  • 알려진 중등도 또는 강력한 CYP3A 유도제 ** 참고: 강력한 CYP3A4 유도제를 복용 중인 환자는 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 최소 5 반감기 동안 사용을 중단해야 합니다.

• 연구 약물의 첫 번째 투여 전 3일 이내에 다음 중 임의의 투여 또는 소비:

  • 자몽 또는 자몽 제품
  • 세비야 오렌지(세비야 오렌지를 함유한 마멀레이드 포함)
  • 스타프루트
• 환자가 연구 참여 중에 금지된 약물이나 음식을 사용할 것으로 예상합니다.

• 주기 1 1일 전 2주 이내에 대수술을 받았거나, 수술에서 완전히 회복되지 않았거나, 피험자가 연구에 참여할 것으로 예상되는 시간 동안 또는 연구 치료 투여의 마지막 용량 후 2주 이내에 수술이 예정되어 있습니다.

  * 참고: 국소마취 하에 수술을 계획하고 있는 환자도 참여할 수 있습니다.

• 연구 프로토콜을 준수할 수 없는 것으로 알려졌거나 의심되는 환자 또는 조사자의 의견에 따라 참여가 환자에게 최선의 이익이 되지 않는(예: 환자의 웰빙 손상) 상태를 가진 환자 프로토콜 지정 평가를 방지, 제한 또는 혼동시킬 수 있는
• 본 연구에 등록하는 동안 또는 다라투무맙 또는 베네토클락스 중단 후 3개월 이내에 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 임신을 계획 중인 여성
• 첫 번째 시험약제 투여 후 4주 이내에 약독화 생백신으로 예방접종을 받은 자