Venetoclax, daratumumab y dexametasona para la amiloidosis sistémica de cadenas ligeras con translocación (11;14) (ALTITUD)

Criterios de inclusión:

• Edad >= 18 años

• Diagnóstico histopatológico de amiloidosis basado en la detección por inmunohistoquímica (IHC) y microscopía de luz polarizada de material verde birrefringente en muestras de tejido teñidas con rojo Congo (en un órgano que no sea la médula ósea) o apariencia característica en microscopía electrónica.

  *Consideraciones para poblaciones específicas donde se pueden encontrar otros tipos de amiloidosis:

  • Para sujetos masculinos de 70 años de edad o mayores que solo tienen compromiso cardíaco y pacientes de ascendencia africana (sujetos negros), se recomienda la tipificación por espectrometría de masas de amiloide AL en una biopsia de tejido para descartar otros tipos de amiloidosis, como la amiloidosis relacionada con la edad. o amiloidosis hereditaria (mutación ATTR)
• Presencia de t(11;14) en células plasmáticas de médula ósea (BMPC) mediante hibridación fluorescente in situ (FISH), realizada en el laboratorio de citogenética de la Universidad de California en San Francisco (UCSF)
• >= 1 línea de terapia previa para el tratamiento de la amiloidosis AL sistémica. *Nota: La inducción con solo trasplante autólogo de células madre se considera 1 línea de terapia. El tratamiento de monoterapia con esteroides no se contará como 1 línea de terapia previa según las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN). Los pacientes no están obligados a haber progresado desde la línea de terapia anterior.

• Sin tratamiento previo con anticuerpos dirigidos contra CD38

  * o

  • Si el paciente recibió previamente tratamiento con anticuerpos dirigidos contra CD38, el paciente logró >= respuesta parcial (PR) según los criterios de consenso de amiloidosis y no progresó mientras estaba en terapia con anticuerpos dirigidos contra CD38
  • Nota: si el último tratamiento previo del paciente incluyó daratumumab y el paciente recayó (y no cumple con los criterios de exclusión descritos en el criterio de exclusión n.º 1) después de la interrupción del tratamiento, se requiere un lavado de 3 meses del tratamiento con anticuerpos CD38. No se considera necesario un período de lavado para DARA cuando los pacientes ya están en tratamiento basado en DARA y el régimen de tratamiento debe suspenderse debido a una muy buena respuesta hematológica parcial (VGPR) o PR (respuesta subóptima) o toxicidad no relacionada con DARA

• Enfermedad medible de amiloidosis de cadena ligera definida por al menos UNO de los siguientes:

  • Proteína M sérica >= 0,5 g/dl mediante electroforesis de proteínas (electroforesis e inmunofijación (IFE) de proteínas séricas de rutina realizadas en un laboratorio local),
  • Cadena ligera libre en suero >= 40 mg/l con una relación kappa:lambda anormal o
  • La diferencia entre cadenas ligeras libres involucradas y no involucradas (dFLC) >= 20 mg/L
• Uno o más órganos afectados por amiloidosis AL según las guías de consenso
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,0 × 10^9/L sin soporte de factor de crecimiento durante 7 días (14 días si pegfilgrastim) (dentro de 1 día del ciclo 1, día 1 [C1D1])
• Nivel de hemoglobina >= 8,0 g/dL (>= 5 mmol/L) (dentro de 1 día de C1D1)
• Recuento de plaquetas >= 100 × 10^9/L sin transfusión durante 14 días (dentro de 1 día de C1D1)
• Nivel de alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 veces el límite superior normal (ULN) (dentro de 1 día de C1D1)
• Aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 veces el ULN (dentro de 1 día de C1D1)
• Nivel de bilirrubina total = < 3 × ULN excepto para sujetos con síndrome de Gilbert, en cuyo caso bilirrubina directa = < 2 × ULN (dentro de 1 día de C1D1)

• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) >= 20 ml/min/1,73 m ^ 2 (dentro de 1 día de C1D1)

  * Tenga en cuenta que la eGFR se mide utilizando la ecuación de la Colaboración Epidemiológica de Enfermedades Renales Crónicas (CKD-EPI)

• Los pacientes deben haber completado otra terapia sistémica >= 14 días o medicamento/vacuna en investigación >= 28 días antes del tratamiento, radioterapia focal >= 14 días, cirugía (aparte de biopsias) >= 21 días antes del tratamiento y cualquier vástago autólogo trasplante de células (ASCT) >= 100 días antes del inicio del tratamiento
• Los pacientes no deben haber recibido ningún medicamento o suplemento que se sepa que tiene algún efecto antiamiloidogénico (como: doxiciclina, curcumina, prednisona, dexametasona, galato de epigalocatequina) dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento.
• Las mujeres en edad fértil deben comprometerse a abstenerse continuamente de tener relaciones sexuales heterosexuales (si este es el estilo de vida preferido y habitual del sujeto) o usar 2 métodos anticonceptivos confiables simultáneamente. Esto incluye una forma altamente efectiva de anticoncepción (ligadura de trompas, dispositivo intrauterino, hormonales [píldoras anticonceptivas, inyecciones, parches hormonales, anillos o implantes vaginales] o vasectomía de la pareja) y un método anticonceptivo efectivo adicional (condón masculino de látex o sintético, diafragma, o capuchón cervical). La anticoncepción debe comenzar 4 semanas antes del tratamiento y continuar durante 30 días después de la suspensión de venetoclax o 3 meses después de la suspensión de DARA SC, lo que sea más largo. La anticoncepción confiable está indicada incluso cuando ha habido antecedentes de infertilidad, a menos que se deba a una histerectomía u ovariectomía bilateral.
• Durante el estudio y durante 30 días después de suspender VEN o 3 meses después de recibir la última dosis de DARA SC, lo que sea más largo, la mujer debe aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción asistida.
• Un hombre que sea sexualmente activo con una mujer en edad fértil y que no haya tenido una vasectomía debe aceptar usar un método anticonceptivo de barrera; p. ej., condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida o pareja con capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida durante y hasta 30 días después de la interrupción de VEN o 3 meses después de la interrupción de DARA SC, lo que sea más largo. Todos los hombres tampoco deben donar esperma durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la interrupción de VEN o 3 meses después de la interrupción de DARA SC, lo que sea más largo.

• Los pacientes deben tener documentación de vacunación anual contra la gripe y una vacuna contra el neumococo.

  * Nota: Si el paciente debe recibir 2 dosis de vacuna contra el neumococo, los pacientes deben tener documentación de haber recibido una dosis de la vacuna. No se permiten vacunas vivas atenuadas

• Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y la voluntad de firmarlo.

Criterio de exclusión:

• Cualquier progresión hematológica previa a la terapia con anticuerpos CD38 (independientemente de la presencia de una respuesta) durante el tratamiento o dentro de los 90 días posteriores a la última dosis.

  * La progresión hematológica se define como CUALQUIERA de los siguientes:

  • De CR, cualquier proteína monoclonal detectable o relación anormal de cadenas ligeras libres (la concentración absoluta de las cadenas ligeras debe duplicarse)
  • Desde PR, aumento del 50 % en la proteína M sérica a >0,5 g/dl o aumento del 50 % en la proteína M en orina a 4200 mg/día (debe haber un pico visible)
  • Aumento de cadenas ligeras libres del 50 % a >100 mg/l
• Exposición previa a venetoclax
• Intolerancia a la terapia con anticuerpos anti-CD38, anticuerpos monoclonales o hialuronidasa
• Diagnóstico anterior o actual de mieloma múltiple según los criterios del Grupo de trabajo internacional sobre mieloma (IMWG), incluida la presencia de enfermedad ósea lítica, plasmocitomas, >= 60 % de células plasmáticas en la médula ósea o hipercalcemia
• Amiloidosis AL sistémica por un linfoma
• Cualquier forma de amiloidosis no AL, incluida la amiloidosis de tipo salvaje o mutada (ATTR)

• Evidencia de condiciones cardiovasculares significativas como se especifica a continuación:

  • Troponina I >0,1 ng/ml y péptido natriurético tipo B (BNP) >700 pg/ml (estadio cardíaco 3B)
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
  • Insuficiencia cardíaca de clasificación IIIB o IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Insuficiencia cardíaca que, en opinión del investigador, se debe a una cardiopatía isquémica (p. infarto de miocardio previo con antecedentes documentados de elevación de enzimas cardíacas y cambios en el electrocardiograma [ECG]) o enfermedad valvular no corregida y no debida principalmente a miocardiopatía amiloide AL
  • Ingreso hospitalario a un hospital por angina inestable o infarto de miocardio dentro de los últimos 6 meses antes de la primera dosis o intervención cardíaca percutánea con stent reciente dentro de los 6 meses o injerto de derivación de arteria coronaria dentro de los 6 meses
  • Para pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, hospitalizaciones relacionadas con enfermedades cardiovasculares dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización

  • Pacientes con antecedentes de taquicardia ventricular sostenida o fibrilación ventricular interrumpida o con antecedentes de disfunción del nódulo auriculoventricular o del nódulo sinoauricular (SA) para los que está indicado un marcapasos/desfibrilador automático implantable (DCI) pero no colocado

    ** Nota: Los pacientes que tienen un marcapasos/ICD pueden participar en el estudio

  • ECG de detección de 12 derivaciones que muestra un intervalo QT inicial corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) >500 ms

    ** Nota: Los pacientes que tienen un marcapasos pueden incluirse independientemente del intervalo QTc calculado

  • Presión arterial sistólica en decúbito supino de 20 mmHg a pesar del tratamiento médico (p. ej., midodrina, fludrocortisonas) en ausencia de depleción de volumen

• Trasplante planificado de células madre

  * Nota: Se permite la recolección de células madre. El tiempo debe ser discutido con el patrocinador-investigador

• Antecedentes de malignidad (aparte de la amiloidosis AL) dentro de los 3 años anteriores a la fecha de inscripción en el estudio

  * Nota: Las excepciones son los carcinomas de células escamosas y basocelulares de la piel, el carcinoma in situ del cuello uterino o de la mama, u otra lesión no invasiva que, en opinión del investigador, con la concurrencia del monitor médico del patrocinador, se considera curada con una mínima riesgo de recurrencia dentro de los 3 años)

• Para los pacientes con EPOC conocida o sospechada, se excluye la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) < 50 % del valor normal previsto

  *Nota: la prueba de FEV1 se requiere solo para pacientes con EPOC conocida o sospechada, y los pacientes deben ser excluidos si el FEV1 es < 50 % del valor normal previsto.

• Asma moderada o grave persistente en los últimos 2 años, o actualmente tiene asma no controlada de cualquier clasificación

  * Nota: Los pacientes que actualmente tienen asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada pueden participar

• El participante cumple con uno de los siguientes criterios:

  • Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

  • Seropositivo para hepatitis B (definido por una prueba positiva para antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg])

    ** Nota: Los pacientes con infección resuelta (es decir, pacientes que son HBsAg negativos con anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B total (anti-HBc) con o sin la presencia de anticuerpos de superficie de la hepatitis B (anti-HBs)) Medición de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en el tiempo de los niveles de ADN del virus de la hepatitis B (VHB). Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos. Sin embargo, los pacientes con hallazgos serológicos que sugieran la vacunación contra el VHB (positividad anti-HBs como el único marcador serológico) Y un historial conocido de vacunación contra el VHB no necesitan someterse a pruebas de ADN del VHB mediante PCR y no serán excluidos.

  • Seropositivo para hepatitis C (excepto en el contexto de una respuesta virológica sostenida (SVR), definida como aviremia al menos 12 semanas después de completar la terapia antiviral)
• Condición médica o enfermedad concurrente (p. ej., infección sistémica activa) que probablemente interfiera con los procedimientos o resultados del estudio, o que, en opinión del investigador, constituya un peligro para participar en este estudio.
• No se ha recuperado de los eventos adversos debidos a una terapia anterior contra el cáncer para

• Tratamiento sistémico con cualquiera de los siguientes dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

  • Terapia con esteroides con intención antineoplásica
  • Inhibidores moderados o fuertes conocidos del citocromo P450 3A (CYP3A)
  • Inductores de CYP3A moderados o potentes conocidos ** Nota: los pacientes que toman inductores de CYP3A4 potentes deben interrumpir su uso al menos 5 semividas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio

• Administración o consumo de cualquiera de los siguientes dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

  • Toronja o productos de toronja
  • Naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contenga naranjas de Sevilla)
  • Fruta estrella
• El paciente anticipa el uso de medicamentos o alimentos prohibidos durante la participación en el estudio

• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1, o no se habrá recuperado completamente de la cirugía, o tiene una cirugía planificada durante el tiempo que se espera que el sujeto participe en el estudio o dentro de las 2 semanas posteriores a la administración de la última dosis del tratamiento del estudio

  * Nota: Pueden participar pacientes con procedimientos quirúrgicos planificados que se realizarán con anestesia local.

• Se sabe o se sospecha que no puede cumplir con el protocolo del estudio o el paciente tiene alguna afección por la cual, en opinión del investigador, la participación no sería lo mejor para el paciente (p. ej., comprometer su bienestar) o que podría prevenir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo
• Mujer que está embarazada o amamantando o planea quedar embarazada mientras está inscrita en este estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la interrupción de daratumumab o venetoclax
• Haber recibido vacunación con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del primer agente del estudio.