Venetoclax, Daratumumab en Dexamethason voor systemische amyloïdose met lichte keten met translocatie (11;14) (ALTITUDE)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd >= 18 jaar

• Histopathologische diagnose van amyloïdose op basis van detectie door immunohistochemie (IHC) en polariserende lichtmicroscopie van groen dubbelbrekend materiaal in Congo-roodgekleurde weefselspecimens (in een ander orgaan dan beenmerg) of kenmerkend uiterlijk met elektronenmicroscopie.

  *Overwegingen voor specifieke populaties waar andere vormen van amyloïdose kunnen voorkomen:

  • Voor mannelijke proefpersonen van 70 jaar of ouder die alleen cardiale betrokkenheid hebben, en patiënten van Afrikaanse afkomst (zwarte proefpersonen), wordt massaspectrometrische typering van AL-amyloïde in een weefselbiopsie aanbevolen om andere soorten amyloïdose uit te sluiten, zoals leeftijdsgebonden amyloïdose. of erfelijke amyloïdose (ATTR-mutatie)
• Aanwezigheid van t(11;14) op beenmergplasmacellen (BMPC) door fluorescentie in-situ hybridisatie (FISH), uitgevoerd aan het cytogeneticalaboratorium van de University of California San Francisco (UCSF)
• >= 1 eerdere therapielijn voor de behandeling van systemische AL-amyloïdose. *Opmerking: Inductie met alleen autologe stamceltransplantatie wordt beschouwd als 1 therapielijn. Behandeling met steroïde monotherapie wordt niet meegeteld als 1 eerdere therapielijn volgens de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Patiënten hoeven niet te zijn geëvolueerd van de eerdere lijn van therapie

• Geen voorafgaande CD38-gerichte antilichaambehandeling

  * of

  • Als de patiënt eerder een CD38-gerichte antilichaambehandeling kreeg, bereikte de patiënt >= gedeeltelijke respons (PR) volgens de consensuscriteria voor amyloïdose en boekte geen progressie tijdens de behandeling met CD38-gerichte antilichaamtherapie
  • Opmerking: Als de laatste eerdere behandeling van de patiënt daratumumab omvatte en de patiënt terugvalt (en niet voldoet aan de uitsluitingscriteria zoals uiteengezet in uitsluitingscriterium #1) na stopzetting van de behandeling, is een wash-out van 3 maanden van behandeling met CD38-antilichamen vereist. Er wordt geen wash-outperiode voor DARA nodig geacht wanneer patiënten al een op DARA gebaseerde behandeling ondergaan en het behandelingsregime moet worden stopgezet vanwege hematologische zeer goede partiële respons (VGPR) of PR (suboptimale respons) of niet-DARA-gerelateerde toxiciteit

• Meetbare ziekte van amyloïdose van de lichte keten zoals gedefinieerd door ten minste EEN van de volgende:

  • Serum M-proteïne >= 0,5 g/dL door eiwitelektroforese (routinematige serumeiwitelektroforese en immunofixatie (IFE) uitgevoerd in een plaatselijk laboratorium),
  • Serumvrije lichte keten >= 40mg/L met een abnormale kappa:lambda-ratio of
  • Het verschil tussen betrokken en niet-betrokken vrije lichte ketens (dFLC) >= 20 mg/L
• Een of meer organen getroffen door AL-amyloïdose volgens consensusrichtlijnen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1,0 × 10^9/l zonder groeifactorondersteuning gedurende 7 dagen (14 dagen met pegfilgrastim) (binnen 1 dag van cyclus 1, dag 1 [C1D1])
• Hemoglobinegehalte >= 8,0 g/dl (>= 5 mmol/l) (binnen 1 dagen na C1D1)
• Aantal bloedplaatjes >= 100 × 10^9/L zonder transfusie gedurende 14 dagen (binnen 1 dag van C1D1)
• Alanine-aminotransferaseniveau (ALAT) =< 2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) (binnen 1 dag na C1D1)
• Aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 keer de ULN (binnen 1 dag na C1D1)
• Totaal bilirubineniveau =< 3 × ULN behalve voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert, in welk geval direct bilirubine =< 2 × ULN (binnen 1 dag na C1D1)

• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) >= 20 ml/min/1,73 m^2 (binnen 1 dag na C1D1)

  * Let op: de eGFR wordt gemeten met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-vergelijking

• Patiënten moeten andere systemische therapie hebben ondergaan >= 14 dagen of onderzoeksgeneesmiddel/vaccin >= 28 dagen voorafgaand aan de behandeling, focale bestralingstherapie >= 14 dagen, chirurgie (anders dan biopsieën) >= 21 dagen voorafgaand aan de behandeling, en elke autologe stam celtransplantatie (ASCT) >= 100 dagen voor aanvang van de behandeling
• Patiënten mogen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling geen medicijnen of supplementen hebben gekregen waarvan bekend is dat ze een anti-amyloïdogeen effect hebben (zoals: doxycycline; curcumine; prednison; dexamethason; epigallocatechinegallaat).
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zich ertoe verbinden zich ofwel voortdurend te onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap (als dit de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon is) ofwel om gelijktijdig twee methoden van betrouwbare anticonceptie te gebruiken. Dit omvat één zeer effectieve vorm van anticonceptie (afbinden van de eileiders, spiraaltje, hormonale [anticonceptiepillen, injecties, hormonale pleisters, vaginale ringen of implantaten] of vasectomie van de partner) en één aanvullende effectieve anticonceptiemethode (latex of synthetisch condoom voor mannen, pessarium, of cervicaal kapje). Anticonceptie moet 4 weken voorafgaand aan de behandeling beginnen en moet worden voortgezet gedurende 30 dagen na stopzetting van venetoclax of 3 maanden na stopzetting van DARA SC, afhankelijk van wat het langst duurt. Betrouwbare anticonceptie is geïndiceerd, zelfs als er een voorgeschiedenis van onvruchtbaarheid is geweest, tenzij als gevolg van hysterectomie of bilaterale ovariëctomie
• Tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na het stoppen van VEN of 3 maanden na ontvangst van de laatste dosis DARA SC, afhankelijk van wat het langst is, moet een vrouw ermee instemmen geen eicellen (eicellen, oöcyten) te doneren voor geassisteerde voortplanting.
• Een man die seksueel actief is met een vrouw die zwanger kan worden en geen vasectomie heeft ondergaan, moet ermee instemmen een barrièremethode voor anticonceptie te gebruiken; bijv. condoom met zaaddodend schuim/gel/folie/crème/zetpil of partner met occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/folie/crème/zetpil tijdens en tot 30 dagen na stopzetting van VEN of 3 maanden na stopzetting van DARA SC, welke van de twee het langst is. Alle mannen mogen ook geen sperma doneren tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na stopzetting van VEN of 3 maanden na stopzetting van DARA SC, welke van de twee het langst is

• Patiënten moeten documentatie hebben van jaarlijkse griepvaccinatie en een pneumokokkenvaccinatie.

  * Opmerking: als de patiënt 2 doses pneumokokkenvaccinatie moet krijgen, moeten patiënten documentatie hebben waaruit blijkt dat ze één dosis vaccin hebben gekregen. Levende verzwakte vaccins zijn niet toegestaan

• Mogelijkheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om het te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Elke eerdere hematologische progressie naar CD38-antilichaamtherapie (ongeacht de aanwezigheid van een respons) tijdens de behandeling of binnen 90 dagen na de laatste dosis.

  * Hematologische progressie wordt gedefinieerd als een van de volgende:

  • Van CR, elk detecteerbaar monoklonaal eiwit of abnormale verhouding van de vrije lichte keten (de absolute concentratie van de lichte ketens moet verdubbelen)
  • Van PR, 50% toename van serum M-eiwit tot >0,5 g/dl of 50% toename van urine M-eiwit tot 4200 mg/dag (er moet een zichtbare piek aanwezig zijn)
  • Toename vrije lichte keten van 50% tot >100 mg/l
• Eerdere blootstelling aan venetoclax
• Intolerantie voor therapie met anti-CD38-antilichamen, monoklonale antilichamen of hyaluronidase
• Eerdere of huidige diagnose van multipel myeloom volgens criteria van de International Myeloma Working Group (IMWG), waaronder de aanwezigheid van lytische botziekte, plasmacytomen, >= 60% plasmacellen in het beenmerg of hypercalciëmie
• Systemische AL-amyloïdose van een lymfoom
• Elke vorm van niet-AL-amyloïdose, inclusief wildtype of gemuteerde (ATTR) amyloïdose

• Bewijs van significante cardiovasculaire aandoeningen zoals hieronder gespecificeerd:

  • Troponine I >0,1 ng/ml en B-type natriuretisch peptide (BNP) >700 pg/ml (cardiaal stadium 3B)
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF)
  • New York Heart Association (NYHA) classificatie IIIB of IV hartfalen
  • Hartfalen dat naar de mening van de onderzoeker is gebaseerd op ischemische hartziekte (bijv. eerder myocardinfarct met gedocumenteerde voorgeschiedenis van cardiale enzymverhoging en elektrocardiogram [ECG] veranderingen) of ongecorrigeerde klepziekte en niet in de eerste plaats te wijten aan AL-amyloïde cardiomyopathie
  • Ziekenhuisopname voor instabiele angina pectoris of myocardinfarct in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis of percutane hartinterventie met recente stent binnen 6 maanden of coronaire bypassoperatie binnen 6 maanden
  • Voor patiënten met congestief hartfalen, cardiovasculair gerelateerde ziekenhuisopnames binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van aanhoudende ventriculaire tachycardie of afgebroken ventrikelfibrillatie of met een voorgeschiedenis van disfunctie van de atrioventriculaire knoop of sinoatriale (SA) knoop waarvoor een pacemaker/implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD) is geïndiceerd maar niet is geplaatst

    ** Opmerking: Patiënten die wel een pacemaker/ICD hebben, mogen mee op onderzoek

  • Screening 12-afleidingen ECG met een basislijn QT-interval zoals gecorrigeerd door Fridericia's formule (QTcF) >500 msec

    ** Opmerking: Patiënten met een pacemaker kunnen worden opgenomen, ongeacht het berekende QTc-interval

  • Systolische bloeddruk in rugligging 20 mmHg ondanks medische behandeling (bijv. midodrine, fludrocortisonen) bij afwezigheid van volumedepletie

• Geplande stamceltransplantatie

  * Let op: stamcelinzameling is toegestaan. Timing dient te worden besproken met sponsor-onderzoeker

• Geschiedenis van maligniteit (anders dan AL-amyloïdose) binnen 3 jaar vóór de datum van inschrijving voor het onderzoek

  * Opmerking: Uitzonderingen zijn plaveisel- en basaalcelcarcinomen van de huid, carcinoom in situ van de cervix of borst, of andere niet-invasieve laesies die naar de mening van de onderzoeker, met instemming van de medische monitor van de sponsor, met minimale inspanning als genezen worden beschouwd. kans op herhaling binnen 3 jaar)

• Voor patiënten met bekende of vermoede COPD is chronische obstructieve longziekte (COPD) met een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) < 50% van de voorspelde normaalwaarde uitgesloten

  *Opmerking: FEV1-testen zijn alleen vereist voor patiënten waarvan bekend is of vermoed wordt dat ze COPD hebben en patiënten moeten worden uitgesloten als FEV1 < 50% van de voorspelde normale waarde is

• Matige of ernstige aanhoudende astma in de afgelopen 2 jaar, of heeft momenteel ongecontroleerde astma van welke classificatie dan ook

  * Opmerking: Patiënten die momenteel gecontroleerde intermitterende astma of gecontroleerde milde persisterende astma hebben, mogen deelnemen

• Deelnemer voldoet aan een van de volgende criteria:

  • Bekende geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)

  • Seropositief voor hepatitis B (gedefinieerd door een positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg])

    ** Opmerking: patiënten met een verdwenen infectie (d.w.z. patiënten die HBsAg-negatief zijn met antilichamen tegen het totale hepatitis B-kernantigeen (anti-HBc) met of zonder de aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakte-antilichaam (anti-HBs)) moeten worden gescreend met behulp van echte -time polymerasekettingreactie (PCR) meting van hepatitis B-virus (HBV) DNA-niveaus. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Echter, patiënten met serologische bevindingen die wijzen op HBV-vaccinatie (anti-HBs-positiviteit als enige serologische marker) EN een bekende voorgeschiedenis van HBV-vaccinatie, hoeven niet te worden getest op HBV-DNA door middel van PCR en zullen niet worden uitgesloten.

  • Seropositief voor hepatitis C (behalve in de setting van een aanhoudende virologische respons (SVR), gedefinieerd als aviremie ten minste 12 weken na voltooiing van antivirale therapie)
• Gelijktijdige medische aandoening of ziekte (bijv. actieve systemische infectie) die waarschijnlijk de onderzoeksprocedures of -resultaten verstoort, of die naar de mening van de onderzoeker een gevaar zou vormen voor deelname aan dit onderzoek
• Is niet hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie

• Systemische behandeling met een van de volgende binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

  • Steroïdetherapie voor antineoplastische intentie
  • Bekende matige of sterke cytochroom P450 3A (CYP3A)-remmers
  • Bekende matige of sterke CYP3A-inductoren ** Opmerking: Patiënten die sterke CYP3A4-inductoren gebruiken, moeten het gebruik ervan stopzetten ten minste 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

• Toediening of consumptie van een van de volgende middelen binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

  • Grapefruit of grapefruitproducten
  • Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen)
  • Stervrucht
• Patiënt verwacht gebruik van verboden medicijnen of voedsel tijdens deelname aan het onderzoek

• Grote operatie binnen 2 weken vóór cyclus 1 Dag 1, of nog niet volledig hersteld is van de operatie, of een operatie heeft gepland gedurende de tijd dat de proefpersoon naar verwachting zal deelnemen aan het onderzoek of binnen 2 weken na toediening van de laatste dosis onderzoeksbehandeling

  * Opmerking: Patiënten met geplande chirurgische ingrepen die onder plaatselijke verdoving moeten worden uitgevoerd, kunnen deelnemen

• Bekend of vermoed niet in staat te zijn om te voldoen aan het onderzoeksprotocol of de patiënt heeft een aandoening waarvoor, naar de mening van de onderzoeker, deelname niet in het belang van de patiënt zou zijn (bijv. het in gevaar brengen van hun welzijn) of die de in het protocol gespecificeerde beoordelingen zouden kunnen voorkomen, beperken of verwarren
• Vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft of van plan is zwanger te worden tijdens deelname aan dit onderzoek of binnen 3 maanden na stopzetting van daratumumab of venetoclax
• Gevaccineerd zijn met levende verzwakte vaccins binnen 4 weken na de eerste toediening van het onderzoeksmiddel