Venetoclax, Daratumumab og Dexamethason til systemisk letkædet amyloidose med translokation (11;14) (HØJDE)

Inklusionskriterier:

• Alder >= 18 år

• Histopatologisk diagnose af amyloidose baseret på påvisning ved immunhistokemi (IHC) og polariserende lysmikroskopi af grønt dobbeltbrydende materiale i Congo rødfarvede vævsprøver (i et andet organ end knoglemarv) eller karakteristisk elektronmikroskopi.

  *Overvejelser for specifikke populationer, hvor andre typer af amyloidose kan forekomme:

  • For mandlige forsøgspersoner på 70 år eller ældre, som kun har hjertepåvirkning, og patienter af afrikansk afstamning (sorte forsøgspersoner), anbefales massespektrometritypning af AL-amyloid i en vævsbiopsi for at udelukke andre typer amyloidose, såsom aldersrelateret amyloidose eller arvelig amyloidose (ATTR-mutation)
• Tilstedeværelse af t(11;14) på ​​knoglemarvsplasmaceller (BMPC) ved fluorescens in-situ hybridisering (FISH), udført ved University of California San Francisco (UCSF) cytogenetiklaboratorium
• >= 1 tidligere behandlingslinje til behandling af systemisk AL-amyloidose. *Bemærk: Induktion med kun autolog stamcelletransplantation betragtes som 1 behandlingslinje. Behandling med steroid monoterapi vil ikke blive talt som 1 tidligere behandlingslinje i henhold til retningslinjerne fra National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Det kræves ikke, at patienterne er gået videre fra den tidligere behandlingslinje

• Ingen tidligere CD38-rettet antistofbehandling

  * eller

  • Hvis patienten tidligere modtog CD38-rettet antistofbehandling, opnåede patienten >= partiel respons (PR) ved amyloidose-konsensuskriterier og udviklede sig ikke under CD38-rettet antistofterapi
  • Bemærk: Hvis patientens sidste tidligere behandling omfattede daratumumab, og patienten fik tilbagefald (og ikke opfylder eksklusionskriterierne som skitseret i eksklusionskriteriet #1) efter ophør af behandlingen, er en 3-måneders udvaskning fra CD38-antistofbehandling påkrævet. Ingen udvaskningsperiode for DARA anses for nødvendig, når patienter allerede er i DARA-baseret behandling, og behandlingsregimet skal stoppes på grund af hæmatologisk meget god partiel respons (VGPR) eller PR (suboptimal respons) eller ikke-DARA-relateret toksicitet

• Målbar sygdom af letkædeamyloidose som defineret af mindst EN af følgende:

  • Serum M-protein >= 0,5 g/dL ved proteinelektroforese (rutinemæssig serumproteinelektroforese og immunfiksering (IFE) udført på et lokalt laboratorium),
  • Serumfri let kæde >= 40mg/L med et unormalt kappa:lambda-forhold eller
  • Forskellen mellem involverede og ikke-involverede frie lette kæder (dFLC) >= 20 mg/L
• Et eller flere organer påvirket af AL-amyloidose i henhold til konsensusretningslinjer
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Absolut neutrofiltal >= 1,0 × 10^9/L uden vækstfaktorstøtte i 7 dage (14 dage hvis pegfilgrastim) (inden for 1 dag efter cyklus 1, dag 1 [C1D1])
• Hæmoglobinniveau >= 8,0 g/dL (>= 5 mmol/L) (inden for 1 dag efter C1D1)
• Blodpladetal >= 100 × 10^9/L uden transfusion i 14 dage (inden for 1 dag efter C1D1)
• Alanin aminotransferase niveau (ALT) =< 2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN) (inden for 1 dag efter C1D1)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 gange ULN (inden for 1 dag efter C1D1)
• Samlet bilirubinniveau =< 3 × ULN undtagen for personer med Gilbert syndrom, i hvilket tilfælde direkte bilirubin =< 2 × ULN (inden for 1 dag efter C1D1)

• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) >= 20 ml/min/1,73 m^2 (inden for 1 dag efter C1D1)

  * Bemærk venligst, at eGFR måles ved hjælp af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen

• Patienter skal have afsluttet anden systemisk behandling >= 14 dage eller forsøgslægemiddel/vaccine >= 28 dage før behandling, fokal strålebehandling >= 14 dage, operation (bortset fra biopsier) >= 21 dage før behandling og enhver autolog stamme celletransplantation (ASCT) >= 100 dage før start af behandling
• Patienter må ikke have modtaget medicin eller kosttilskud, som har været kendt for at have en eller anden anti-amyloidogen effekt (såsom: doxycyclin; curcumin; prednison; dexamethason; epigallocatechin gallat) inden for 14 dage før start af behandling
• Kvinder i den fødedygtige alder skal forpligte sig til enten at afholde sig kontinuerligt fra heteroseksuelt samleje (hvis dette er den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen) eller til at bruge 2 metoder til pålidelig prævention samtidigt. Dette omfatter én yderst effektiv form for prævention (tubal ligering, intrauterin enhed, hormonelle [p-piller, injektioner, hormonplastre, vaginale ringe eller implantater] eller partnerens vasektomi) og en yderligere effektiv præventionsmetode (hans latex eller syntetisk kondom, mellemgulv, eller cervikal hætte). Prævention skal begynde 4 uger før behandlingen og fortsætte i 30 dage efter seponering af venetoclax eller 3 måneder efter seponering af DARA SC, alt efter hvad der er længst. Pålidelig prævention er indiceret, selv hvor der har været en historie med infertilitet, medmindre det skyldes hysterektomi eller bilateral oophorektomi
• Under undersøgelsen og i 30 dage efter ophør med VEN eller 3 måneder efter modtagelse af den sidste dosis DARA SC, alt efter hvad der er længst, skal en kvinde acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på assisteret reproduktion
• En mand, der er seksuelt aktiv med en kvinde i den fødedygtige alder og ikke har fået foretaget en vasektomi, skal acceptere at bruge en barrieremetode til prævention; f.eks. enten kondom med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille eller partner med okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille under og op til 30 dage efter seponering af VEN eller 3 måneder efter ophør med DARA SC, alt efter hvad der er længst. Alle mænd må heller ikke donere sæd under undersøgelsen og i 30 dage efter seponering af VEN eller 3 måneder efter seponering af DARA SC, alt efter hvad der er længst

• Patienter skal have dokumentation for årlig influenzavaccination og en pneumokokvaccination.

  * Bemærk: Hvis patienten skal til 2 doser pneumokokvaccination, skal patienten have dokumentation for at have fået én dosis vaccine. Levende svækkede vacciner er ikke tilladt

• Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og villighed til at underskrive det.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver tidligere hæmatologisk progression til CD38-antistofbehandling (uanset tilstedeværelse af et respons) under behandling eller inden for 90 dage efter den sidste dosis.

  * Hæmatologisk progression er defineret som EN af følgende:

  • Fra CR, ethvert påvisbart monoklonalt protein eller unormalt forhold mellem fri let kæde (den absolutte koncentration af de lette kæder skal fordobles)
  • Fra PR, 50 % stigning i serum M-protein til >0,5 g/dl eller 50 % stigning i urin M-protein til 4200 mg/dag (en synlig top skal være til stede)
  • Fri let kæde stigning på 50 % til >100 mg/l
• Forudgående eksponering for venetoclax
• Intolerance over for anti-CD38 antistofterapi, monoklonale antistoffer eller hyaluronidase
• Tidligere eller nuværende diagnose af myelomatose efter International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier, herunder tilstedeværelsen af ​​lytisk knoglesygdom, plasmacytomer, >= 60 % plasmaceller i knoglemarven eller hypercalcæmi
• Systemisk AL-amyloidose fra et lymfom
• Enhver form for ikke-AL amyloidose, herunder vildtype eller muteret (ATTR) amyloidose

• Bevis for signifikante kardiovaskulære tilstande som specificeret nedenfor:

  • Troponin I >0,1 ng/ml og B-type natriuretisk peptid (BNP) >700 pg/ml (hjertestadie 3B)
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF)
  • New York Heart Association (NYHA) klassifikation IIIB eller IV hjertesvigt
  • Hjertesvigt, der efter investigatorens opfattelse er på baggrund af iskæmisk hjertesygdom (f. tidligere myokardieinfarkt med dokumenteret forhøjet hjerteenzym og ændringer i elektrokardiogram [EKG] eller ukorrigeret klapsygdom og ikke primært på grund af AL amyloid kardiomyopati
  • Indlæggelse på hospital for ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder før første dosis eller perkutan hjerteintervention med nylig stent inden for 6 måneder eller koronar bypasstransplantation inden for 6 måneder
  • For patienter med kongestiv hjerteinsufficiens, kardiovaskulær-relaterede indlæggelser inden for 4 uger før randomisering

  • Patienter med en anamnese med vedvarende ventrikulær takykardi eller aborteret ventrikulær fibrillation eller med en historie med atrioventrikulær nodal eller sinoatrial (SA) nodal dysfunktion, for hvilken en pacemaker/implanterbar cardioverter-defibrillator (ICD) er indiceret, men ikke anbragt

    ** Bemærk: Patienter, der har en pacemaker/ICD, er tilladt i undersøgelsen

  • Screening af 12-aflednings-EKG, der viser et baseline QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) >500 msek.

    ** Bemærk: Patienter, der har en pacemaker, kan inkluderes uanset det beregnede QTc-interval

  • Rygliggende systolisk blodtryk 20 mmHg trods medicinsk behandling (f.eks. midodrine, fludrocortisoner) i fravær af volumenudtømning

• Planlagt stamcelletransplantation

  * Bemærk: Indsamling af stamceller er tilladt. Timing bør diskuteres med sponsor-investigator

• Anamnese med malignitet (andre end AL-amyloidose) inden for 3 år før datoen for studietilmelding

  * Bemærk: Undtagelser er plade- og basalcellekarcinomer i huden, karcinomer in situ i livmoderhalsen eller brystet eller anden ikke-invasiv læsion, som efter investigatorens mening, i samråd med sponsorens medicinske monitor, anses for helbredt med minimal risiko for gentagelse inden for 3 år)

• For patienter med kendt eller mistænkt KOL er kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) med et forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) < 50 % af forventet normal udelukket

  *Bemærk: FEV1-test er kun påkrævet for patienter, der er kendt eller mistænkt for at have KOL, og patienter skal udelukkes, hvis FEV1 er < 50 % af forventet normal

• Moderat eller svær vedvarende astma inden for de seneste 2 år, eller har i øjeblikket ukontrolleret astma af enhver klassifikation

  * Bemærk: Patienter, der i øjeblikket har kontrolleret intermitterende astma eller kontrolleret mild vedvarende astma, har tilladelse til at deltage

• Deltageren opfylder et af følgende kriterier:

  • Kendt historie med human immundefektvirus (HIV)

  • Seropositiv for hepatitis B (defineret ved en positiv test for hepatitis B overfladeantigen [HBsAg])

    ** Bemærk: Patienter med løst infektion (dvs. patienter, der er HBsAg-negative med antistoffer mod totalt hepatitis B-kerneantigen (anti-HBc) med eller uden tilstedeværelse af hepatitis B-overfladeantistof (anti-HBs)) skal screenes med ægte -tid polymerase kædereaktion (PCR) måling af hepatitis B virus (HBV) DNA niveauer. De, der er PCR-positive, vil blive udelukket. Patienter med serologiske fund, der tyder på HBV-vaccination (anti-HBs-positivitet som den eneste serologiske markør) OG en kendt historie med HBV-vaccination, behøver dog ikke at teste for HBV-DNA ved PCR og vil ikke blive udelukket.

  • Seropositiv for hepatitis C (undtagen i forbindelse med et vedvarende virologisk respons (SVR), defineret som aviræmi mindst 12 uger efter afslutning af antiviral behandling)
• Samtidig medicinsk tilstand eller sygdom (f.eks. aktiv systemisk infektion), der sandsynligvis vil interferere med undersøgelsesprocedurer eller resultater, eller som efter investigators mening ville udgøre en fare for at deltage i denne undersøgelse
• Er ikke kommet sig over uønskede hændelser på grund af forudgående anti-kræftbehandling til

• Systemisk behandling med et af følgende inden for 7 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet:

  • Steroidterapi til anti-neoplastisk hensigt
  • Kendte moderate eller stærke cytokrom P450 3A (CYP3A) hæmmere
  • Kendte moderate eller stærke CYP3A-inducere ** Bemærk: Patienter, der tager stærke CYP3A4-inducere, skal ophøre med at bruge dem mindst 5 halveringstider før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

• Administration eller indtagelse af et eller flere af følgende inden for 3 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet:

  • Grapefrugt eller grapefrugtprodukter
  • Sevilla-appelsiner (herunder marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner)
  • Stjernefrugt
• Patienten forventer brug af forbudt medicin eller fødevarer under undersøgelsesdeltagelsen

• Større operation inden for 2 uger før cyklus 1 dag 1, eller vil ikke være helt restitueret efter operationen, eller har planlagt operation i den tid, forsøgspersonen forventes at deltage i undersøgelsen eller inden for 2 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingsadministration

  * Bemærk: Patienter med planlagte kirurgiske indgreb, der skal udføres under lokalbedøvelse, kan deltage

• Kendt eller mistænkt for ikke at være i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen, eller patienten har en tilstand, hvor deltagelse efter investigator ikke ville være i patientens bedste interesse (f.eks. kompromittere deres velbefindende) eller der kan forhindre, begrænse eller forvirre de protokolspecificerede vurderinger
• Kvinde, der er gravid eller ammer eller planlægger at blive gravid, mens hun er optaget i denne undersøgelse eller inden for 3 måneder efter seponering af daratumumab eller venetoclax
• Har modtaget vaccination med levende svækkede vacciner inden for 4 uger efter administration af første forsøgsmiddel