Venetoclax, Daratumumab og deksametason for systemisk lettkjedeamyloidose med translokasjon (11;14) (HØYDE)

Inklusjonskriterier:

• Alder >= 18 år

• Histopatologisk diagnose av amyloidose basert på påvisning ved immunhistokjemi (IHC) og polariserende lysmikroskopi av grønt bi-refringent materiale i Kongo rødfargede vevsprøver (i et annet organ enn benmarg) eller karakteristisk elektronmikroskopi.

  *Hensyn for spesifikke populasjoner der andre typer amyloidose kan oppstå:

  • For mannlige forsøkspersoner 70 år eller eldre som kun har hjertepåvirkning, og pasienter av afrikansk avstamning (svarte forsøkspersoner), anbefales massespektrometrityping av AL-amyloid i en vevsbiopsi for å utelukke andre typer amyloidose som aldersrelatert amyloidose eller arvelig amyloidose (ATTR-mutasjon)
• Tilstedeværelse av t(11;14) på ​​benmargsplasmaceller (BMPC) ved fluorescens in-situ hybridisering (FISH), utført ved University of California San Francisco (UCSF) cytogenetisk laboratorium
• >= 1 tidligere behandlingslinje for behandling av systemisk AL-amyloidose. *Merk: Induksjon med kun autolog stamcelletransplantasjon regnes som 1 behandlingslinje. Behandling med steroid monoterapi vil ikke bli regnet som 1 tidligere behandlingslinje i henhold til retningslinjer fra National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Det kreves ikke at pasienter har kommet videre fra tidligere behandlingslinje

• Ingen tidligere CD38-rettet antistoffbehandling

  * eller

  • Hvis pasienten tidligere mottok CD38-rettet antistoffbehandling, oppnådde pasienten >= partiell respons (PR) etter amyloidose-konsensuskriterier og utviklet seg ikke mens han var på CD38-rettet antistoffbehandling
  • Merk: Hvis pasientens siste tidligere behandling inkluderte daratumumab og pasienten fikk tilbakefall (og ikke oppfyller eksklusjonskriteriene som skissert i eksklusjonskriterium #1) etter avsluttet behandling, kreves en 3-måneders utvasking fra CD38-antistoffbehandling. Ingen utvaskingsperiode for DARA anses som nødvendig når pasienter allerede er på DARA-basert behandling og behandlingsregimet må stoppes på grunn av hematologisk svært god partiell respons (VGPR) eller PR (suboptimal respons) eller ikke-DARA-relatert toksisitet

• Målbar sykdom av lettkjedeamyloidose som definert av minst EN av følgende:

  • Serum M-protein >= 0,5 g/dL ved proteinelektroforese (rutinemessig serumproteinelektroforese og immunfiksering (IFE) utført ved et lokalt laboratorium),
  • Serumfri lett kjede >= 40mg/L med et unormalt kappa:lambda-forhold eller
  • Forskjellen mellom involverte og ikke-involverte frie lette kjeder (dFLC) >= 20 mg/L
• Ett eller flere organer påvirket av AL-amyloidose i henhold til konsensusretningslinjer
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2
• Absolutt nøytrofiltall >= 1,0 × 10^9/L uten vekstfaktorstøtte i 7 dager (14 dager hvis pegfilgrastim) (innen 1 dag etter syklus 1, dag 1 [C1D1])
• Hemoglobinnivå >= 8,0 g/dL (>= 5 mmol/L) (innen 1 dager etter C1D1)
• Blodplateantall >= 100 × 10^9/L uten transfusjon i 14 dager (innen 1 dag etter C1D1)
• Alaninaminotransferasenivå (ALT) =< 2,5 ganger øvre normalgrense (ULN) (innen 1 dag etter C1D1)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 ganger ULN (innen 1 dag etter C1D1)
• Totalt bilirubinnivå =< 3 × ULN unntatt for personer med Gilbert syndrom, i så fall direkte bilirubin =< 2 × ULN (innen 1 dag etter C1D1)

• Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) >= 20 ml/min/1,73 m^2 (innen 1 dag etter C1D1)

  * Vær oppmerksom på at eGFR måles ved å bruke ligningen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)

• Pasienter må ha fullført annen systemisk behandling >= 14 dager eller undersøkelsesmedisin/vaksine >= 28 dager før behandling, fokal strålebehandling >= 14 dager, kirurgi (annet enn biopsier) >= 21 dager før behandling, og eventuell autolog stamme celletransplantasjon (ASCT) >= 100 dager før behandlingsstart
• Pasienter må ikke ha mottatt medisiner eller kosttilskudd som har vært kjent for å ha en eller annen anti-amyloidogen effekt (som: doksycyklin; curcumin; prednison; deksametason; epigallocatechin gallat) innen 14 dager før behandlingsstart.
• Kvinner i fertil alder må forplikte seg til enten å avstå kontinuerlig fra heteroseksuell seksuell omgang (hvis dette er den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen) eller å bruke 2 metoder for pålitelig prevensjon samtidig. Dette inkluderer én svært effektiv form for prevensjon (tubal binding, intrauterin enhet, hormonell [p-piller, injeksjoner, hormonplaster, vaginale ringer eller implantater] eller partnerens vasektomi) og en ekstra effektiv prevensjonsmetode (hannlig lateks eller syntetisk kondom, diafragma, eller livmorhalshette). Prevensjon må starte 4 uker før behandling og fortsette i 30 dager etter seponering av venetoclax eller 3 måneder etter seponering av DARA SC, avhengig av hva som er lengst. Pålitelig prevensjon er indisert selv der det har vært en historie med infertilitet, med mindre på grunn av hysterektomi eller bilateral ooforektomi
• Under studien og i 30 dager etter avsluttet VEN eller 3 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av DARA SC, avhengig av hva som er lengst, må en kvinne godta å ikke donere egg (egg, oocytter) for assistert reproduksjon
• En mann som er seksuelt aktiv med en kvinne i fertil alder og ikke har gjennomgått en vasektomi, må godta å bruke en barrieremetode for prevensjon; for eksempel enten kondom med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille eller partner med okklusiv hette (membran eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille under og opptil 30 dager etter seponering av VEN eller 3 måneder etter seponering av DARA SC, avhengig av hva som er lengst. Alle menn må heller ikke donere sæd under studien og i 30 dager etter seponering av VEN eller 3 måneder etter seponering av DARA SC, avhengig av hva som er lengst

• Pasienter må ha dokumentasjon på årlig influensavaksine og pneumokokkvaksinasjon.

  * Merk: Dersom pasienten skal ha 2 doser pneumokokkvaksinasjon, må pasienten ha dokumentasjon på å ha fått én dose vaksine. Levende svekkede vaksiner er ikke tillatt

• Evne til å forstå et skriftlig informert samtykkedokument, og vilje til å signere det.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver tidligere hematologisk progresjon til CD38-antistoffbehandling (uavhengig av tilstedeværelse av respons) under behandling eller innen 90 dager etter siste dose.

  * Hematologisk progresjon er definert som én av følgende:

  • Fra CR, ethvert påvisbart monoklonalt protein eller unormalt forhold mellom fri lett kjede (den absolutte konsentrasjonen av de lette kjedene må dobles)
  • Fra PR, 50 % økning i serum M-protein til >0,5 g/dl eller 50 % økning i urin M-protein til 4200 mg/dag (en synlig topp må være tilstede)
  • Fri lett kjedeøkning på 50 % til >100 mg/l
• Tidligere eksponering for venetoklaks
• Intoleranse mot anti-CD38 antistoffbehandling, monoklonale antistoffer eller hyaluronidase
• Tidligere eller nåværende diagnose av multippelt myelom etter International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier, inkludert tilstedeværelse av lytisk bensykdom, plasmacytomer, >= 60 % plasmaceller i benmargen eller hyperkalsemi
• Systemisk AL-amyloidose fra et lymfom
• Enhver form for ikke-AL amyloidose, inkludert villtype eller mutert (ATTR) amyloidose

• Bevis på betydelige kardiovaskulære tilstander som spesifisert nedenfor:

  • Troponin I >0,1 ng/ml og B-type natriuretisk peptid (BNP) >700 pg/ml (hjertetrinn 3B)
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF)
  • New York Heart Association (NYHA) klassifisering IIIB eller IV hjertesvikt
  • Hjertesvikt som etter etterforskerens oppfatning er på grunnlag av iskemisk hjertesykdom (f. tidligere hjerteinfarkt med dokumentert forhøyet hjerteenzym og endringer i elektrokardiogram [EKG]) eller ukorrigert klaffesykdom og ikke primært på grunn av AL amyloid kardiomyopati
  • Innleggelse på sykehus for ustabil angina eller hjerteinfarkt innen de siste 6 månedene før første dose eller perkutan hjerteintervensjon med nylig stent innen 6 måneder eller koronar bypass-transplantasjon innen 6 måneder
  • For pasienter med kongestiv hjertesvikt, kardiovaskulærrelaterte sykehusinnleggelser innen 4 uker før randomisering

  • Pasienter med en historie med vedvarende ventrikkeltakykardi eller avbrutt ventrikkelflimmer eller med en historie med atrioventrikulær nodal eller sinoatrial (SA) nodal dysfunksjon der en pacemaker/implanterbar kardioverter-defibrillator (ICD) er indisert, men ikke plassert

    ** Merk: Pasienter som har en pacemaker/ICD er tillatt å studere

  • Screening av 12-avlednings-EKG som viser et baseline QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) >500 msek.

    ** Merk: Pasienter som har pacemaker kan inkluderes uavhengig av beregnet QTc-intervall

  • Ryggliggende systolisk blodtrykk 20 mmHg til tross for medisinsk behandling (f.eks. midodrin, fludrokortisoner) i fravær av volumutarming

• Planlagt stamcelletransplantasjon

  * Merk: Innsamling av stamceller er tillatt. Tidspunkt bør diskuteres med sponsor-etterforsker

• Anamnese med malignitet (annet enn AL-amyloidose) innen 3 år før datoen for studieregistrering

  * Merk: Unntak er plateepitel- og basalcellekarsinomer i huden, karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet, eller annen ikke-invasiv lesjon som etter etterforskerens oppfatning, i samråd med sponsorens medisinske monitor, anses som helbredet med minimalt. risiko for gjentakelse innen 3 år)

• For pasienter med kjent eller mistenkt KOLS, ekskluderes kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) med et forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) < 50 % av antatt normal.

  *Merk: FEV1-testing er kun nødvendig for pasienter som er kjent eller mistenkt for å ha KOLS, og pasienter må ekskluderes hvis FEV1 er < 50 % av antatt normal

• Moderat eller alvorlig vedvarende astma i løpet av de siste 2 årene, eller har for tiden ukontrollert astma av en hvilken som helst klassifisering

  * Merk: Pasienter som for øyeblikket har kontrollert intermitterende astma eller kontrollert mild vedvarende astma har lov til å delta

• Deltakeren oppfyller ett av følgende kriterier:

  • Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV)

  • Seropositiv for hepatitt B (definert av en positiv test for hepatitt B overflateantigen [HBsAg])

    ** Merk: Pasienter med løst infeksjon (dvs. pasienter som er HBsAg-negative med antistoffer mot totalt hepatitt B-kjerneantigen (anti-HBc) med eller uten tilstedeværelse av hepatitt B-overflateantistoff (anti-HBs)) må screenes med ekte -tidspolymerasekjedereaksjon (PCR) måling av hepatitt B-virus (HBV) DNA-nivåer. De som er PCR-positive vil bli ekskludert. Pasienter med serologiske funn som tyder på HBV-vaksinasjon (anti-HBs-positivitet som eneste serologiske markør) OG en kjent historie med HBV-vaksinasjon, trenger ikke å teste for HBV-DNA ved PCR, og vil ikke bli ekskludert.

  • Seropositiv for hepatitt C (bortsett fra ved en vedvarende virologisk respons (SVR), definert som aviremi minst 12 uker etter fullført antiviral behandling)
• Samtidig medisinsk tilstand eller sykdom (f.eks. aktiv systemisk infeksjon) som sannsynligvis vil forstyrre studieprosedyrer eller -resultater, eller som etter etterforskerens oppfatning vil utgjøre en fare for å delta i denne studien
• Har ikke kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling til

• Systemisk behandling med noe av følgende innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet:

  • Steroidterapi for anti-neoplastisk hensikt
  • Kjente moderate eller sterke cytokrom P450 3A (CYP3A) hemmere
  • Kjente moderate eller sterke CYP3A-induktorer ** Merk: Pasienter som tar sterke CYP3A4-induktorer må avslutte bruken minst 5 halveringstider før den første dosen av studiebehandlingen

• Administrering eller inntak av noe av følgende innen 3 dager før den første dosen av studiemedikamentet:

  • Grapefrukt eller grapefruktprodukter
  • Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner)
  • Stjernefrukt
• Pasienten forventer bruk av forbudte medisiner eller matvarer under studiedeltakelsen

• Større operasjon innen 2 uker før syklus 1 dag 1, eller vil ikke ha blitt helt restituert etter operasjonen, eller har planlagt operasjon i løpet av tiden forsøkspersonen forventes å delta i studien eller innen 2 uker etter siste dose av studiebehandlingsadministrasjonen

  * Merk: Pasienter med planlagte kirurgiske prosedyrer som skal utføres under lokalbedøvelse kan delta

• Kjent eller mistenkt for ikke å være i stand til å overholde studieprotokollen, eller pasienten har en tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, deltakelse ikke vil være i pasientens beste interesse (f.eks. kompromittere deres velvære) eller som kan forhindre, begrense eller forvirre de protokollspesifiserte vurderingene
• Kvinne som er gravid eller ammer eller planlegger å bli gravid mens de ble registrert i denne studien eller innen 3 måneder etter seponering av daratumumab eller venetoclax
• Har mottatt vaksinasjon med levende svekkede vaksiner innen 4 uker etter administrasjon av første studiemiddel