去勢抵抗性前立腺癌におけるPARP阻害剤オラパリブおよびIVアスコルベートの第II相試験

包含基準:

• -転移性去勢抵抗性前立腺がん（PSA（以前の治療で25％上昇）によって進行する前立腺がん、またはテストステロンの去勢レベル[<50 ng / dL]にもかかわらず、前立腺がんワーキンググループによって定義された進行の標準的な尺度を使用した画像）
• 最低 PSA が 1 ng/mL であること
• 前立腺癌の病理診断を受けている
• 患者は、ベースラインのテストステロンが50ng/dL未満の外科的または内科的去勢を伴う継続的なホルモン除去を受け続ける必要があります
• 患者は骨標的薬を投与されている可能性があります
• -ラジウム223、シプロイセルT、および最大2つの化学療法を含む複数の治療を受けている可能性があります（2つのラインのうちの1つは、ホルモン感受性の転移性前立腺癌の場合、または両方が去勢抵抗性である場合があります）.
• 年齢 >= 18
• -ECOGパフォーマンスステータス0-1を持っています（付録A）
• -経口薬を服用でき、アスコルビン酸の投与を容易にするためにポートを検討する意思がある
• -1つの全身治療ラインで進行している必要があります（LHRHアゴニスト/アンタゴニストまたは精巣摘除術と1つの追加の治療ラインを含めることができます（アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド、ドセタキセルなど））

• -以下に定義するように、研究治療の投与前28日以内に正常な臓器および骨髄機能を測定します。

  • 絶対好中球数 >1.5 x 109/L
  • 血小板≧100,000/mm³
  • -過去28日間に輸血を受けていないヘモグロビン≥9g / dL
  • -総ビリルビン≤1.5 ULN
  • -AST（SGOT）/ ALT（SGPT）≤2.5 x ULN（既知の肝転移がある場合、ビリルビンが正常である場合は≤5x ULN）
  • -クレアチニン≤1.6 x ULN（≧1.6 x ULNの患者の場合、計算または測定されたクレアチニンクリアランスは≧60 mL /分でなければなりません（Cockcroft-Gault）

• 生殖能力のある男性および外科的に不妊手術を受けている男性（つまり、 精管切除後）は、研究治療の中止中および中止後6か月間、予想される失敗率が1％未満の効果的なバリア避妊法を実践することに同意する必要があります。 女性のパートナーも、出産の可能性がある場合は、非常に効果的な避妊法を使用する必要があります ([許容される方法については、付録 C を参照])。

  • コンドームをバリア避妊薬として使用する場合は、妊娠しないように殺精子剤を追加する必要があります。
• -理解する能力があり、通常の医療の一部ではない研究関連の手順を実行する前に、書面によるインフォームドコンセントを与えている.将来の医療を害することなく、いつでも同意を撤回できることを理解した.

除外基準:

• -既知のDNA修復変異を持っている（含めるために変異陰性でなければならない遺伝子の最小リスト：ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD45L）。 さらに、そのような突然変異を除外するための生殖細胞系および体細胞検査を完了していない患者は、検査が完了するまで不適格です。 組織または液体 ctDNA シーケンスが以前に行われていない場合は、Foundation One リキッドバイオプシー テストまたは同等の FDA 承認テストを使用したテストが標準治療として受け入れられます。

  • 意味不明の DNA 修復突然変異バリアント (VUS) が許可されました
• -アクティブな中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎が知られている。
• 症候性の制御不能な脳転移を有する患者。 脳転移がないことを確認するためのスキャンは必要ありません。 患者は、治療の少なくとも4週間前に開始されている限り、研究の前および研究中に安定した用量のコルチコステロイドを受け取ることができます。 -これに対する決定的な治療と28日間の臨床的に安定した疾患の証拠を受けたと見なされない限り、脊髄圧迫のある患者。
• -以前のオラパリブ、ルカパリブ、または他のPARP阻害剤はありません
• -治験薬の投与から2週間以内に大手術を受けた
• -治験薬の初回投与前2週間以内に緩和放射線または別の生物学的癌治療を受けたことがある（2週間のウォッシュアウトが必要）
• -研究治療前の3週間以内に全身化学療法または放射線療法を受けている患者
• -登録前の14日以内に他の治験薬を受け取った。
• -次の12週間で、痛みを緩和するために化学療法または放射線療法が必要になると予想されます。
• -登録前の過去6か月間に次の薬を使用したか、併用を計画している：5-アルファレダクターゼ阻害剤 被験者が過去6か月間安定した用量の薬を服用していない場合
• 既知の強力な CYP3A 阻害剤の併用 (例: イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストしたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル) または中程度の CYP3A 阻害剤 (例: シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル)。 研究治療を開始する前に必要なウォッシュ アウト期間は 2 週間です。 既知の CYP3A 阻害剤の完全なリストについては、次のリンクを参照してください。
• 既知の強さの併用 (例: フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、およびセントジョンズワート) または中等度の CYP3A 誘導剤 (例えば. ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル）。 試験治療を開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールの場合は 5 週間、その他の薬剤の場合は 3 週間です。 既知の CYP3A 阻害剤の完全なリストについては、次のリンクを参照してください。

• 中等度または重度の心血管疾患がある：

  • -研究登録前の6か月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、ニューヨーク心臓協会クラスIII / IVのうっ血性心不全、または制御されていない高血圧を含む心疾患の存在があります。
  • -治験責任医師が判断した、制御されていない、潜在的に可逆的な心臓の状態を示す安静時心電図（例、不安定な虚血、制御されていない症候性不整脈、うっ血性心不全、500ミリ秒を超えるQTc延長、電解質障害など）、または先天性QT延長症候群の患者.
• -進行中または活動的な感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患がある
• 他の悪性腫瘍 適切に治療された非黒色腫皮膚がんを除いて、5年以上病気の証拠がなく治癒的に治療されていない場合
• -以前のがん治療によって引き起こされた持続的な毒性（有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード2）、脱毛症を除く
• 骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病またはMDS/AMLを示唆する特徴を有する患者
• 患者は、重篤で制御されていない医学的障害、非悪性全身性疾患、または活動性で制御されていない感染症のために、医学的リスクが低いと考えられていました。 例としては、コントロールされていない心室性不整脈、最近（3か月以内）の心筋梗塞、コントロールされていない大発作障害、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、高解像度コンピュータ断層撮影（HRCT）での広範な間質性両側性肺疾患が含まれますが、これらに限定されません。スキャンまたはインフォームドコンセントの取得を禁止する精神障害
• -経口投与された薬を飲み込むことができない患者、および胃腸障害のある患者 治験薬の吸収を妨げる可能性があります。
• 免疫不全患者、例えば、血清学的にヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性であることが知られている患者。
• -既知の活動性肝炎の患者（すなわち B型またはC型肝炎）
• -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植（dUCBT）
• -オラパリブまたは製品の賦形剤のいずれかに対する過敏症が知られている患者。