Fase II-studie van PARP-remmer Olaparib en IV-ascorbaat bij castratieresistente prostaatkanker

Inclusiecriteria:

• Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker hebben (prostaatkanker die voortschrijdt door PSA (stijging met 25% ten opzichte van eerdere therapie) of beeldvorming ondanks gecastreerde testosteronspiegels [<50 ng/dl] met behulp van standaardmetingen van progressie gedefinieerd door Prostate Cancer Working Group33)
• Een minimale PSA van 1 ng/ml hebben
• Heb een pathologische diagnose van prostaatcarcinoom
• Patiënten moeten continue hormonale ablatie met chirurgische of medische castratie blijven ondergaan met testosteron als uitgangswaarde <50 ng/dL
• Patiënten krijgen mogelijk botgerichte middelen
• Kan meerdere therapielijnen hebben gekregen, waaronder radium 223, sipuleucel T, en tot 2 lijnen chemotherapie (een van de 2 lijnen kan voor hormoongevoelige gemetastaseerde prostaatkanker zijn of beide kunnen voor castratieresistent zijn).
• Leeftijd >= 18
• ECOG-prestatiestatus 0-1 hebben (bijlage A)
• In staat zijn om orale medicatie in te nemen en bereid zijn om een ​​haven te overwegen voor gemakkelijke toediening van ascorbaat
• Moet vooruitgang hebben geboekt op één systemische behandelingslijn (kan LHRH-agonist/antagonist of orchidectomie omvatten en één aanvullende behandelingslijn (abiraterone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide, docetaxel, enz.))

• Laat de normale orgaan- en beenmergfunctie meten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen >1,5 x 109/L
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm³
  • Hemoglobine ≥ 9g/dL zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 ULN
  • ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤5x ULN indien met bekende levermetastasen, mits bilirubine normaal is
  • Creatinine ≤ 1,6 x ULN (voor patiënten met ≥1,6 x ULN moet de berekende of gemeten creatinineklaring ≥ 60 ml/minuut zijn (Cockcroft-Gault)

• Mannen met voortplantingsvermogen en degenen die chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. post-vasectomie) moeten ermee instemmen effectieve barrière-anticonceptie toe te passen met een verwacht faalpercentage van <1% tijdens en gedurende 6 maanden na stopzetting van de studiebehandeling. Vrouwelijke partners moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken ([zie bijlage C voor aanvaardbare methoden]) als ze zwanger kunnen worden.

  • Als condooms worden gebruikt als barrière-anticonceptiemiddel, moet een zaaddodend middel worden toegevoegd om ervoor te zorgen dat er geen zwangerschap optreedt
• Het vermogen hebben om te begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming te hebben gegeven vóór uitvoering van studiegerelateerde procedures die geen deel uitmaken van de normale medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de proefpersoon kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.

Uitsluitingscriteria:

• Een bekende DNA-reparatiemutatie hebben (minimale lijst van genen die mutatie-negatief moeten zijn voor opname: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD45L). Bovendien komen patiënten die geen kiembaan- en somatische tests hebben ondergaan om een ​​dergelijke mutatie uit te sluiten, pas in aanmerking als ze de test hebben voltooid. Als weefsel- of vloeibare ctDNA-sequencing niet eerder is uitgevoerd, is testen met de Foundation One vloeibare biopsietest of een gelijkwaardige door de FDA goedgekeurde test acceptabel als standaardzorg.

  • DNA-reparatiemutatievariant van onbekende betekenis (VUS) toegestaan
• Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.
• Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, mits hiermee ten minste 4 weken vóór de behandeling is begonnen. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen.
• Geen eerdere olaparib-, rucaparib- of andere PARP-remmers
• Een grote operatie hebben ondergaan binnen 2 weken na toediening van het onderzoeksmiddel
• Palliatieve bestraling of een andere biologische kankertherapie hebben gehad binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (2 weken wash-out vereist)
• Patiënten die systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen binnen 3 weken voorafgaand aan de studiebehandeling
• Andere geneesmiddelen voor onderzoek hebben gekregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving.
• Zal naar verwachting in de komende 12 weken chemotherapie of bestraling nodig hebben voor pijnstilling.
• Gelijktijdig gebruik van de volgende medicijnen hebben gebruikt of gepland in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving: 5-alfa-reductaseremmers, tenzij de patiënt de afgelopen 6 maanden een stabiele dosis medicatie heeft ingenomen
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is 2 weken. Zie de volgende link voor een volledige lijst van bekende CYP3A-remmers: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen. Zie de volgende link voor een volledige lijst van bekende CYP3A-remmers: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers

• Een matige of ernstige hart- en vaatziekten hebben:

  • Heeft de aanwezigheid van een hartaandoening, waaronder een myocardinfarct binnen zes maanden voorafgaand aan deelname aan de studie, onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen van de New York Heart Association klasse III/IV of ongecontroleerde hypertensie.
  • Rust-ECG wijst op ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, QTc-verlenging >500 ms, elektrolytenstoornissen, enz.), of patiënten met aangeboren lang QT-syndroom .
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte hebben, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Andere maligniteiten tenzij curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende meer dan 5 jaar behalve adequaat behandelde niet-melanome huidkanker
• Aanhoudende toxiciteiten (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) graad 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia
• Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML
• Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op High Resolution Computed Tomography (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt
• Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de studiemedicatie verstoren.
• Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Patiënten met bekende actieve hepatitis (d.w.z. Hepatitis B of C)
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT)
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of een van de hulpstoffen van het product.