Fase II-studie av PARP-hemmer Olaparib og IV askorbat ved kastrasjonsresistent prostatakreft

Inklusjonskriterier:

• Har metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (prostatakreft som progredierer med PSA (økning med 25 % ved tidligere behandling) eller bildediagnostikk til tross for kastratnivåer av testosteron [<50 ng/dL] ved bruk av standardmål for progresjon definert av Prostate Cancer Working Group33)
• Ha et minimum PSA på 1 ng/ml
• Har en patologisk diagnose av prostatakarsinom
• Pasienter bør fortsette å motta kontinuerlig hormonell ablasjon med kirurgisk eller medisinsk kastrering med baseline testosteron <50ng/dL
• Pasienter kan motta benmålrettede midler
• Kan ha mottatt flere behandlingslinjer inkludert radium 223, sipuleucel T og opptil 2 linjer med kjemoterapi (en av 2 linjer kan være for hormonsensitiv metastatisk prostatakreft eller begge kan være for kastrasjonsresistente).
• Alder >= 18 år
• Har ECOG-ytelsesstatus 0-1 (vedlegg A)
• Kunne ta orale medisiner og villig til å vurdere en port for enkel administrering av askorbat
• Må ha utviklet seg på én systemisk behandlingslinje (kan inkludere LHRH-agonist/antagonist eller orkiektomi og én ekstra behandlingslinje (abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid, docetaksel, etc))

• Få målt normal organ- og margfunksjon innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall >1,5 x 109/L
  • Blodplater ≥ 100 000/mm³
  • Hemoglobin ≥ 9g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN
  • AST (SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤5x ULN hvis med kjente levermetastaser forutsatt at bilirubin er normalt
  • Kreatinin ≤ 1,6 x ULN (for pasienter med ≥1,6 x ULN, må beregnet eller målt kreatininclearance være ≥ 60 ml/minutt (Cockcroft-Gault)

• Menn med reproduksjonspotensial og de som er kirurgisk sterilisert (dvs. postvasektomi) må gå med på å praktisere effektiv barriereprevensjon som har en forventet feilrate på <1 % under og i 6 måneder etter seponering av studiebehandlingen. Kvinnelige partnere bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon ([se vedlegg C for akseptable metoder]) hvis de er i fertil alder.

  • Hvis kondom brukes som et barriereprevensjonsmiddel, bør et sæddrepende middel tilsettes for å sikre at graviditet ikke oppstår
• Ha evnen til å forstå, og ha gitt skriftlig informert samtykke før gjennomføring av studierelaterte prosedyrer som ikke er en del av normal medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av forsøkspersonen når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.

Ekskluderingskriterier:

• Har en kjent DNA-reparasjonsmutasjon (minimumsliste over gener som må være mutasjonsnegative for inkludering: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD45L). I tillegg er pasienter som ikke har fullført kimlinje- og somatisk testing for å utelukke en slik mutasjon, ikke kvalifisert før de har fullført testing. Hvis vev eller flytende ctDNA-sekvensering ikke tidligere ble utført, er testing med Foundation One flytende biopsitest eller en tilsvarende FDA-godkjent test akseptabel som standardbehandling.

  • DNA-reparasjonsmutasjonsvariant av ukjent betydning (VUS) tillatt
• Har hatt kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt.
• Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling. Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha fått definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager.
• Ingen tidligere olaparib, rucaparib eller annen PARP-hemmer
• Har hatt en større operasjon innen 2 uker etter dosering av undersøkelsesmiddel
• Har hatt palliativ stråling eller annen biologisk kreftbehandling innen 2 uker før den første dosen av studiemedikamentet (utvasking på 2 uker er nødvendig)
• Pasienter som får systemisk kjemoterapi eller strålebehandling innen 3 uker før studiebehandling
• Har mottatt andre undersøkelsesmedisiner innen 14 dager før påmelding.
• Forventes å kreve kjemoterapi eller stråling for smertelindring i løpet av de neste 12 ukene.
• Har brukt eller planlegger samtidig bruk av følgende medisiner i løpet av de siste 6 månedene før innmelding: 5-alfa-reduktasehemmere med mindre personen har tatt stabil dose medisiner i de siste 6 månedene
• Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 2 uker. Se følgende lenke for en fullstendig liste over kjente CYP3A-hemmere: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
• Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler. Se følgende lenke for en fullstendig liste over kjente CYP3A-hemmere: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers

• Har moderat eller alvorlig kardiovaskulær sykdom:

  • Har tilstedeværelse av hjertesykdom, inkludert hjerteinfarkt innen seks måneder før studiestart, ustabil angina pectoris, kongestiv hjertesvikt i New York Heart Association klasse III/IV eller ukontrollert hypertensjon.
  • Hvile-EKG som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, QTc-forlengelse >500 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.), eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom .
• Har ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Annen malignitet med mindre kurativt behandlet uten tegn på sykdom i >5 år bortsett fra adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft
• Vedvarende toksisitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML
• Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløsningscomputertomografi (HRCT) skanning eller psykiatrisk lidelse som forbyr å innhente informert samtykke
• Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
• Immunkompromitterte pasienter, for eksempel pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV).
• Pasienter med kjent aktiv hepatitt (dvs. Hepatitt B eller C)
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT)
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller noen av hjelpestoffene i produktet.